[發(fā)明專利]用于抗腫瘤的3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮衍生物及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410372014.6
• 申請(qǐng)日: 2014-07-31
• 公開（公告）號(hào): CN104230796A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫居鋒;王春華;侯桂革;李洪娟;趙峰;劉文帥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濱州醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D213/89
• 分類號(hào): C07D213/89;C07D213/68;A61P35/00;C09K11/06
• 代理公司: 煙臺(tái)雙聯(lián)專利事務(wù)所(普通合伙) 37225
• 代理人: 曲顯榮

1.用于抗腫瘤的3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式為：

??

????所述R取代基為氫原子，4-硝基苯甲?；?，4-甲基苯磺?；?，4-乙酰氨基苯磺?；?-硝基苯磺?；械囊环N。

2.用于抗腫瘤的3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于它包括如下步驟：

（一）、3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮中間體A的制備

以2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛和4-哌啶酮鹽酸鹽為原料，在乙醇溶劑或冰醋酸溶劑中混合，添加催化劑，反應(yīng)完畢，收集沉淀，重結(jié)晶操作制得3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮A；

（二）、N-R-3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮B-E的制備

以?；噭┗蚧酋；噭┡c步驟（一）中所得3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮A為原料，二者摩爾比為1.2:1-1.8:1；

中間體A溶解在有機(jī)溶劑中，與氫氧化鈉溶液混合，滴加相轉(zhuǎn)移催化劑，后添加?；噭┗蚧酋；噭?，反應(yīng)完畢，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的碳酸鉀溶液或2?mol·L^-1的鹽酸處理，收集沉淀，重結(jié)晶操作制得N-R-3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮B-E。

3.如權(quán)利要求2所述的用于抗腫瘤的3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟（一）中每0.01?mol?4-哌啶酮鹽酸鹽原料中加入23-27?mL?mL冰醋酸溶劑或48-52mL?mL的乙醇溶劑，步驟（二）中每0.001mol的3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮A加入4.8-5.2mL的溶劑。

4.如權(quán)利要求2所述的用于抗腫瘤的3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟（一）中低溫反應(yīng)浴控制反應(yīng)溫度在15-25℃，控制反應(yīng)時(shí)間在7-24小時(shí)；步驟（二）中低溫反應(yīng)浴控制反應(yīng)溫度在0-5℃，控制反應(yīng)時(shí)間在5-15小時(shí)。

5.如權(quán)利要求2、3或4所述的用于抗腫瘤的3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟（一）中催化劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉乙醇溶液或干燥的氯化氫氣體，氯化氫氣體通入時(shí)間為30?min-1?h。

6.如權(quán)利要求2、3或4所述的用于抗腫瘤的3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟（二）中有機(jī)溶劑為1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、丙酮、醇中的任意一種。

7.如權(quán)利要求2、3或4所述的用于抗腫瘤的3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟（二）中相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨中的任意一種。

8.如權(quán)利要求2、3或4所述的用于抗腫瘤的3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟（二）中酰化試劑或磺酰化試劑為4-硝基苯甲酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-乙酰氨基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯中的任意一種。

9.如權(quán)利要求5所述的用于抗腫瘤的3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟（二）中?；噭┗蚧酋；噭?-硝基苯甲酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-乙酰氨基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯中的任意一種。

10.如權(quán)利要求2、3或4所述的用于抗腫瘤的3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亞甲基）-4-哌啶酮衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟（二）中重結(jié)晶操作所用溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、水、醇、氯仿、二氯甲烷、乙醚中的至少一種。