[發明專利]一種使用超重力技術調整聚合物膠束粒徑的方法

有效

• 申請號: 201410367896.7
• 申請日: 2014-07-29
• 公開（公告）號: CN104151568A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發明（設計）人: 石峰;姜超
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C08J3/09
• 分類號: C08J3/09;C08J3/03;C08J3/07;C08J3/00;C08L67/04;C08L71/00;A61K47/34;A61K9/107
• 代理公司: 北京權泰知識產權代理事務所(普通合伙) 11460
• 代理人: 任永利

技術領域

本發明屬于聚合物膠束制備領域，更具體地，屬于聚合物膠束粒徑調節工藝。

背景技術

兩親性嵌段共聚物是一種同時具有親水性和親油性的嵌段共聚物，其具有長聚合物主鏈，且具有親水鏈段和疏水鏈段。兩親性嵌段共聚物具有獨特的物理性質，在水溶液中，疏水鏈段會相互纏結，驅動聚合物鏈發生聚集，從而膠束化。所形成的膠束內核由疏水鏈段締合構成，親水鏈段以溶劑化形式分布在核周圍形成殼層以維持膠束的穩定性。由于溶劑化殼層的存在，上述膠束在一定濃度范圍內可以長時間穩定存在。這種兩親性嵌段共聚物膠束的尺寸通常在介觀尺寸范圍內，與天然介觀輸送體系的尺寸類似，從而決定了其具有獨特的體內生理特性。通過改變嵌段共聚物成核嵌段的結構性質，利用不同的分子間相互作用，可在嵌段共聚物膠束的核中包埋基因、蛋白質以及其他多種不同性質的藥物分子。和普通的膠體粒子相比，嵌段共聚物在選擇性溶劑中所形成的聚集體比較穩定，這是因為成核嵌段相互纏結并被凍結，殼層嵌段可以起到保持膠束在溶劑中相對穩定的作用，在藥物控釋、分離以及催化研究等方面具有諸多潛在應用，備受學術界和工業界的關注。

兩親性嵌段共聚物自組裝聚集體有許多新奇的潛在應用價值，特別是在藥物運輸、緩釋方面，但是，自組裝聚集體結構的極性、表面浸潤性質以及粒徑大小對于其作為藥物載體具有重要的影響。納米粒子的表面電荷、親水親油性及粒子的大小決定了納米聚集體被血漿中特異性吸附或包裹的數量，從而確定了其在體內的代謝過程。一般極性微粒不易被吞噬，電荷越高，吞噬越少；表面雙親或親水性的納米粒在血中循環時間長；粒徑大小與靶向性有關，小于5μm的粒子被肺毛細血管床捕獲，小于150nm的納米聚集體靶向骨髓，小于200nm的納米聚集體靶向體循環，大于200nm的納米聚集體靶向脾。因此，分子聚集體粒徑的大小和離散度對于給藥體系的靶向性以及生理毒性具有重要的影響，分子聚集體粒徑的有效調控可以促進其在納米藥物學方面的應用。除此之外，膠束的形狀對其生理毒性、載藥量以及吸收特性也具有極大的影響。眾所周知，只有直徑小于200納米的球形顆粒才能夠順利通過脾臟，但是片狀的柔性紅細胞，即使其尺寸大于200納米，也可以毫無費力的穿越脾臟。相關研究工作也表明，不同形狀的膠體粒子所具有的載藥性、體外藥物釋放、毒性和細胞吸收效率也大不相同。

綜上所述，聚合物膠束粒徑的大小和離散度、形狀都會對于給藥體系的靶向性、生理毒性產生深遠的影響。因此，我們需要獲得粒徑大小適中且分布均勻、具有特定形狀的聚合物膠束以應用于臨床實驗。

目前，人們通過改變兩親性嵌段共聚物膠束的外界環境的pH值、離子強度、氧化還原類物質等，來調節相應體系中膠體粒子的形狀和粒徑；或者通過外加光能量、電流或熱量刺激，也可以相應的使具有光響應、電響應或熱響應基團的膠體粒子發生轉變。

仍希望有更簡單有效地調節聚合物膠束的粒徑的方法。

發明內容

本發明中采用超重力技術來調節聚合物膠束的粒徑分布。

因此，本發明提供了一種使用超重力技術來調整聚合物膠束的粒徑的方法，其包括將具有第一粒徑分布的聚合物膠束溶液循環通過超重力機，以得到具有第二粒徑分布的聚合物膠束溶液，其中所述第二粒徑分布不同于第一粒徑分布，其中所述超重力機的離心加速度大于重力加速度。

在優選的實施方案中，所述第一粒徑分布是雙峰分布，所述第二粒徑分布也是雙峰分布，所述第二粒徑分布中的粒徑較大峰與所述第一粒徑分布中的粒徑較大峰的位置相比，發生了偏移。在優選的實施方案中，其中所述第一粒徑分布是雙峰分布，其中粒徑較小峰位于40nm處，粒徑較大峰位于400nm處；所述第二粒徑分布是雙峰分布，其中粒徑較小峰位于40nm處，粒徑較大峰則在180～1300nm之間變化。

在優選的實施方案中，將所述具有第一粒徑分布的聚合物膠束溶液循環通過超重力機150次以上。

在優選的實施方案中，還包括將所述具有第二粒徑分布的聚合物膠束溶液裝入滲析袋中并將該滲析袋放入水相溶液中進行滲析，以將所述具有第二粒徑分布的聚合物膠束溶液中的有機相置換成水相。在優選實施方案中，該水相溶液是與生物體相容的水相溶液，例如生理鹽水、磷酸鹽緩沖溶液，等等。更優選地，該水相溶液是既能維持所述聚合物膠束的穩定存在又能與生物體相容的水相溶液。