[發明專利]一種降鈣素口服腸溶組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201410367843.5
• 申請日: 2014-07-29
• 公開（公告）號: CN104095828A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 邱志霞;戴昱;陳西敬;杜玖月;王雪蓮
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學;新疆科麗生物技術有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K9/28;A61K9/16;A61K38/23;A61K47/18;A61P19/10;A61P29/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種降鈣素的口服藥物組合物，包括口服腸溶藥物組合物及其制備方法。

背景技術

骨質疏松癥是一種骨代謝異常引起的骨病，屬代謝性骨病之一。骨代謝異常是由破骨細胞骨吸收活性與成骨細胞骨形成活性所構成的骨重建機制失去平衡所致，在骨重建過程中骨量過多流失，并損害骨結構。

降鈣素是一種由32個氨基酸構成的多肽。臨床上常用于骨代謝疾病的治療，特別是骨質疏松癥的治療。降鈣素可以抑制鈣從骨頭中的流失，并加速尿液中鈣元素的排泄。降鈣素主要是通過調節破骨細胞和成骨細胞的活性，抑制骨吸收，促進骨礦化，從而促進骨的形成，以達到減少骨質流失的目的。在所有種類的降鈣素中，鮭魚降鈣素是臨床上使用最多的一種降鈣素，因為其具有很好的降血鈣作用及鎮痛作用。

目前市場上已有降鈣素的注射液和噴鼻劑上市，但注射液的患者依從性差，給患者造成痛苦，而噴鼻劑會對鼻粘膜產生刺激。

發明內容

本發明公開了一種降鈣素口服腸溶制劑，原料易得，制備方法簡單，生物利用度高，同樣劑量下，本發明口服腸溶制劑藥效高于注射劑。

為了增加降鈣素在腸中的吸收，發明人試圖添加吸收促進劑來達到目的，在對檸檬酸、水楊酸、膽酸鹽、N-(5-氯水楊酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)、N-水楊酰基-8-氨基辛酸、環糊精等多種吸收促進劑試驗后發現，在降鈣素的腸溶組合物中添加N-(5-氯水楊酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)效果明顯好于其他的吸收促進劑，使降鈣素在腸道中吸收更好，血鈣顯著降低，可以有效提高降鈣素在腸道的吸收。表1和表2是部分藥效學試驗及結果。

實驗方法：SD大鼠禁食12小時后，背位固定于鼠板上，將鼠板豎立于桌上，用鑷子將大鼠舌頭往外拉，至食道暴露，將一粒腸溶或結腸溶膠囊放在食道口，用鑷子將膠囊沿食道往下輕推，直至膠囊看不到，拿走鑷子同時給以幾滴水，幫助大鼠在清醒狀態下將膠囊吞服。過一分鐘觀察大鼠食道，確定膠囊被吞下后，將固定的大鼠松開。分別于給藥前和給藥后0.5,1,1.5,2,4,8,12,24,36h分鐘取血0.2ml，12000轉/分離心3分鐘，分離取血清20μL待測。以甲基百里酚藍比色法測定血漿中鈣離子的濃度，以皮下對照組。每粒膠囊中含0.3mg鮭魚降鈣素吸收促進劑5-CNAC高、中、低劑量組的配比為1:200(sCT:5-CNAC)、1:100(sCT:5-CNAC)、1:50(sCT:5-CNAC)；檸檬酸鈉配比為1:20(sCT:AC)；環糊精配比為1:5(sCT:CD)。

表1大鼠口服含不同劑量的5-CNAC降鈣素腸溶膠囊后的藥效學參數(n＝3)

表2大鼠口服含有不同吸收促進劑的降鈣素腸溶膠囊后的藥效學參數(n＝3)

試驗結果表明：本發明研制的降鈣素口服腸溶制劑的吸收促進劑5-CNAC高、中、低三個比例都能產生降血鈣的作用，在12小時內分別能將大鼠血鈣降至初始水平的47.4±3.1％，52.7.±5.2％和57.1±13.2％，并且隨著吸收促進劑比例的提高，藥效也有不同程度的增強，但是5-CNAC各劑量組間沒有明顯的差異(P>0.05)，說明在預設劑量(0.3mg)下的降鈣素與吸收促進劑(5-CNAC)的比例在一定范圍內降血鈣效果沒有明顯差異。但是相較于檸檬酸組和環糊精組，5-CNAC對降鈣素的促口服吸收效果和降血鈣效果有明顯的提高。相比于實驗室之前所做其它種類的吸收促進劑(如檸檬酸、環糊精等)的研究5-CNAC的使用，延長了藥效維持時間，通過計算得到其相對生物利用度約為33.03％，由此可見明顯提高了降血鈣的效果。

本發明所述的降鈣素優選鮭魚降鈣素。

降鈣素與5-CNAC的重量比優選：1:1～1:300。

進一步優選的重量比是：1:10～1:200。

本發明可以直接將降鈣素和吸收促進劑5-CNAC灌裝入空的腸溶膠囊中，也可以添加藥學上常用的輔料，如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等。還可以按藥學上常用的方法通過添加腸溶材料后制粒壓片或制粒后灌裝入普通膠囊中，或制備成腸溶微丸，還可以將降鈣素和吸收促進劑混合后添加藥學常用的輔料制成片劑后包腸溶薄膜衣。

本發明組合物優選的劑型是腸溶膠囊、腸溶片或腸溶微丸。

每單位制劑中優選含降鈣素0.03～3mg。

具體實施方式

實施例1