[發明專利]藥用融合體和綴合物

無效

• 申請號: 201410367609.2
• 申請日: 2010-03-24
• 公開（公告）號: CN104127880A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: C.赫林;L.J.霍爾特;L.S.耶斯珀斯;S.邁爾;M.普佩卡-斯維德
• 申請（專利權）人: 葛蘭素集團有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;C07K16/18;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉健;權陸軍

1.一種融合體或綴合物組合物，其包含下述物質或由其組成：(a)?促胰島素藥劑或腸降血糖素藥物，其作為與(b)的融合體或綴合物存在；?(b)結合血清白蛋白的dAb，其選自：(i)?DOM?7h-14結構域抗體(dAb)?(DOM?7h-14的氨基酸序列如圖1(h):?SEQ?ID?NO?8所示)，(ii)?DOM?7h-14-10結構域抗體(dAb)?(DOM?7h-14-10的氨基酸序列如圖1(o):SEQ?ID?NO?26所示)，或與DOM?7h-14-10?dAb的序列具有最多4個氨基酸差異的dAb；和(iii)?DOM?7h-11-15?dAb?(DOM?7h-11-15的氨基酸序列如圖1(p):?SEQ?ID?NO?27所示)，或(iv)?DOM?7h-14-10?R108C結構域抗體(dAb)?(DOM?7h-14-10的氨基酸序列如圖1(r)所示)。

2.根據權利要求1所述的融合體或綴合物，其中所述藥物是Exendin-4、GLP-1分子或PYY分子、或它們的保留天然分子的結合活性的突變體或衍生物。

3.根據權利要求1或2所述的融合體或綴合物，其中所述藥物選自：(a)?GLP-1?(7-37)?A8G突變體，其具有圖1?(i)?(SEQ?ID?NO?9)所示的氨基酸序列，或(b)?Exendin-4分子，其具有圖1?(j)?(SEQ?ID?NO?10)所示的氨基酸序列，或(c)?PYY3-36或具有在10位的賴氨酸，且具有圖1s所示的氨基酸序列的PYY?3-36。

4.根據前述權利要求中任一項所述的融合體或綴合物，其包含連接藥物和dAb的氨基酸連接物或化學連接物。

5.根據權利要求4所述的融合體或綴合物，其中所述氨基酸連接物是具有圖1?(k)?(SEQ?ID?NO?11)所示的氨基酸序列的螺旋連接物，或具有圖1?(l)?(SEQ?ID?NO?12)?所示的氨基酸序列的gly-ser連接物。

6.根據前述權利要求中任一項的融合體，其中所述促胰島素藥劑或腸降血糖素藥物作為融合體的一部分存在于dAb的N-端或C-端。

7.根據權利要求6所述的融合體或綴合物，其包含選自下述的氨基酸序列或由其組成?：

(a)?Exendin4、(G4S)3、連接物DOM7h-14-10?融合體(DMS7139)

(b)?Exendin4、(G4S)3、連接物DOM7h-11-15?融合體(DMS7143)

(c)?肽綴合物，它是：經由賴氨酸?(導入在PYY的10位)和4個重復PEG連接物綴合到C-端酰胺化的PYY3-36上的DOM?7h-14-10?(R108C)?AlbudAb，如圖14所示。

8.根據前述權利要求中任一項所述的融合體或綴合物，其中所述dAb進一步格式化以增加它的流體動力學尺寸，這是通過連接選自下述的分子到dAb上：PEG基團、血清白蛋白、轉鐵蛋白、轉鐵蛋白受體或至少其轉鐵蛋白-結合部分、抗體Fc區域，或通過綴合抗體結構域。

9.根據前述權利要求中任一項所述的融合體或綴合物，其包含額外的dAb部分，所述dAb部分具有與DOM?7h-14-10或?DOM?7h-11-15?dAb相同或不同的結合特異性。

10.根據前述權利要求中任一項所述的融合體或綴合物，其在人類中具有12小時或更長例如12-21天的消除半衰期。

11.根據前述權利要求中任一項所述的融合體或綴合物，其以在約5?微摩爾至約1皮摩爾范圍內的KD結合人血清白蛋白。

12.一種藥物組合物，其包含根據前述權利要求中任一項所述的融合體或綴合物以及藥學上或生理上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。

13.一種組合物，其包含：(a)?根據權利要求1-12中任一項所述的融合體或綴合物，和(b)?另外的治療劑或活性劑，用于單獨地、先后地或同時地施用給受試者。

14.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其用于治療或預防代謝疾病或障礙。

15.根據權利要求14所述的組合物，其中所述疾病或障礙選自：?高血糖癥、受損的葡萄糖耐受性、β細胞缺乏、糖尿病?(I型或II型糖尿病或妊娠糖尿病)、肥胖癥或特征在于進食過量的疾病。