[發明專利]GPR120激動劑TUG891防治骨質疏松的應用

有效

• 申請號: 201410366547.3
• 申請日: 2014-07-28
• 公開（公告）號: CN104127874B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發明（設計）人: 羅卓荊;高博;黃強;楊柳;劉建
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P19/10
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司61200
• 代理人: 蔡和平

技術領域

本發明屬于骨質疏松的防治技術領域，涉及GPR120激動劑TUG891防治骨質疏松的應用。

背景技術

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是退行性、全身性、代謝性骨骼疾病，是由多種病因導致的骨組織骨量丟失、結構改變和生物力學性能減退，容易發生骨折，嚴重威脅老年人的身心健康。

隨著人口老齡化的進程加快，我國老年性骨質疏松的比例逐年增加。在骨質疏松的發生發展進程中，髓內脂肪顯著增加，出生時具有造血能力的紅骨髓逐漸由黃骨髓所替代，而占黃骨髓體積中的大部分為黃色或棕色脂肪組織，并且幾乎充滿骨髓腔。然而，髓內脂肪組織的功能以及起源尚無定論，其中一種說法為骨髓間充質干細胞隨著年齡的增長或骨質疏松微環境的刺激下成骨分化能力減弱，成脂分化能力增強。而脂肪組織通過脂解作用可以形成脂肪酸，分類眾多的脂肪酸已被證實與骨代謝聯系緊密。然而其在骨修復、骨愈合中所參與的作用以及涉及的生理機制非常復雜，且目前仍無定論。

TUG891近些年來作為治療糖尿病以及改善胰島素抵抗的初期藥物，在內分泌領域已成為研究熱點。GPR120作為中長鏈不飽和脂肪酸受體，其激動劑TUG891在骨代謝中的作用，比如骨質疏松條件下的骨形成與骨愈合，以及骨髓間充質干細胞增殖分化過程中的調控作用，目前未見報道。

發明內容

本發明的目的在于提供GPR120激動劑TUG891防治骨質疏松的應用，TUG891可應用于防治骨質疏松的藥物的制備。

為達到上述目的，本發明采用了以下技術方案：

GPR120激動劑TUG891在制備用于防治骨質疏松的藥物中的應用。

GPR120激動劑TUG891在制備用于促進骨髓間充質干細胞增殖的藥物中的應用。

GPR120激動劑TUG891在制備用于抗骨髓間充質干細胞分化抑制的藥物中的應用。

GPR120激動劑TUG891在制備用于提高骨髓間充質干細胞中ALP活性的藥物中的應用。

GPR120激動劑TUG891在制備用于提高骨髓間充質干細胞中促成骨分化基因ALP、OCN及Runx2表達水平的藥物中的應用。

GPR120激動劑TUG891的給藥量至少為10μg/kg。

GPR120激動劑TUG891的給藥量為30-50μg/kg。

本發明具有以下有益的技術效果：

TUG891對小鼠骨髓間充質干細胞(mBMSC)無毒性作用,顯著促進mBMSC增殖能力；并且可以提高mBMSC的成骨能力，增加細胞ALP的活性，增加成骨相關基因的表達。在去勢小鼠模型中，TUG891可以改善股骨遠端骨微結構，增加股骨遠端的礦物沉積率。

骨髓間充質干細胞是研究成骨細胞生長、分化的較常用的細胞模型，鑒于TUG891對BMSC的作用，其對干細胞具有顯著促成骨作用，促進增殖，并通過激活Ras-Raf-MEK-Erk1/2途徑，顯著提升BMSC向成骨分化，最終起到防治骨質疏松的作用。卵巢切除小鼠模型為常用的絕經后骨松模型，通過連續股骨中段髓腔內注射給與不同劑量TUG891，明顯對松質骨骨微結構有保護作用，并且提高礦化沉積率，表明其能夠發揮預防及治療絕經后骨松的作用。

因此，TUG891可應用于骨質疏松的防治，尤其是在防治骨質疏松藥物的制備中應用。

附圖說明

圖1-1為不同濃度TUG891對細胞堿性磷酸酶(ALP)活性的作用。

圖1-2為不同濃度TUG891對細胞基質鈣鹽沉積的作用。

圖1-3為不同濃度TUG891對細胞成骨分化基因表達水平的影響。

圖2-1為不同濃度TUG891對細胞增殖作用的影響，Merge為Brdu與DAPI染色結果的合并。

圖2-2為不同濃度TUG891對細胞MTT活性的作用。

圖3-1為GPR120敲除的mBMSC對細胞堿性磷酸酶(ALP)活性的作用。

圖3-2為GPR120敲除的mBMSC對細胞基質鈣鹽沉積的作用。

圖3-3為GPR120敲除的mBMSC對細胞成骨分化基因表達水平的影響。