[發明專利]血根堿在制備抗真菌生物被膜藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410365811.1
• 申請日: 2014-07-29
• 公開（公告）號: CN104145967A
• 公開（公告）日: 2014-11-19
• 發明（設計）人: 王彥;胡淦海;胡丹丹;張卓爾;畢爽;曹穎瑛;姜遠英
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: A01N43/90
• 分類號: A01N43/90;A01P3/00;A61L31/16;A61L15/44;A61L29/16
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 巫蓓麗

技術領域

本發明涉及醫藥化學技術領域，具體地說，是血根堿在制備抗真菌生物被膜藥物中的應用。

背景技術

血根堿（Sanguinarine）是存在于博落回、白屈菜等植物中的生物堿，其結構式如(I)所示，分子式C₂₀H₁₄NO₄⁺，分子量332。

(I)

血根堿具有豐富的藥用價值，能抑制多種病原菌，并且具有抗腫瘤、殺蟲等活性。昆明總醫院天然藥物研究中心Meng?F等有關于血根堿抗人類致病真菌的報道（Meng?F,?Zuo?G,?Hao?X,?Wang?G,?Xiao?H,?Zhang?J,?Xu?G.?Antifungal?activity?of?the?benzo[c]phenanthridine?alkaloids?from?Chelidonium?majus?Linn?against?resistant?clinical?yeast?isolates.?J?Ethnopharmacol.?2009;125(3):494-600.）顯示血根堿對念珠菌的最低抑菌濃度高達125-500?μg/ml（377-1506?μM），最低殺菌濃度高達250-750?μg/ml（753-2259?μM），該結果顯示血根堿的抗真菌活性很弱。

生物被膜是一個微生物聚集群體，是微生物與無活力物體或活組織表面接觸，由自身產生的細胞外基質包裹著活菌細胞形成的微生態，其具有高度耐藥性的特異表型，是相對于單個分散游離狀態真菌細胞而言的另一種獨特的微生物生存方式。從患者體內取出的導管或生物裝置表面可見真菌以生物被膜的形式黏附生長。對體外建立的真菌形成生物被膜的模型進行抗真菌藥物敏感性實驗時發現，菌株對常用藥物均表現為高度耐藥。因此，以生物被膜形式生長并表現出高度耐藥性的體內導管或生物裝置相關性真菌感染給臨床治療帶來很大難度，迫使臨床醫師在進行抗真菌治療的同時必須從患者體內取出導管或生物裝置，從而影響到患者的預后。目前大多數有抗真菌活性的物質并不具有抗真菌生物被膜活性。例如，目前臨床最廣泛應用的抗真菌藥物氟康唑對生物被膜完全沒有抑制作用。此外，目前抗真菌作用最強的兩性霉素B僅在高濃度時對生物被膜有一定的抑制作用，而在此濃度下會導致受體嚴重的不良反應，因而不適合被臨床應用于抗真菌生物被膜。

因此，迫切需要一種在低濃度下具有抗真菌生物被膜活性的藥物。

發明內容

本發明的目的在于尋找一種具有抗生物被膜活性的藥物，本發明的目的也在于提供血根堿的新用途。

本發明人一直致力于尋找一種具有抗生物被膜活性的藥物，將臨床抗真菌活性明確的常用藥物氟康唑用于抗真菌生物被膜，結果發現在高達2560?μmol/L的濃度下氟康唑都不具備抗生物被膜活性，如圖1所示。

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供血根堿及其藥學上可接受的鹽在制備抗真菌生物被膜藥物中的應用。

本發明的再一的目的是，提供血根堿及其藥學上可接受的鹽在制備抗真菌生物被膜的醫療器械或醫用材料中的應用。

本發明的另一的目的是，提供一種體外非治療性抑制真菌生物被膜的方法。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

所述血根堿及其藥學上可接受的鹽在制備抗真菌生物被膜藥物中的應用。

所述藥物還可以包括其他具有抗真菌或抗真菌生物被膜活性的藥物組分。

所述藥物用于抑制真菌生物被膜的生長增殖(形成)，或用于抑制(或破壞)已形成的真菌生物被膜。

所述血根堿為具有下式(I)結構的化合物：

??(I)。

所述的鹽選自下組：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽等。

所述的真菌選自下組：念珠菌、新型隱球菌、和/或曲霉菌。

所述藥物中血根堿的含量為0.1-99?wt%，較佳地為0.5-90?wt％。

所述血根堿及其藥學上可接受鹽在抗念珠菌生物被膜藥物中的有效濃度為≥1.25微摩爾/升或微摩爾/千克。

所述血根堿及其藥學上可接受鹽在抗新型隱球菌生物被膜藥物中的有效濃度為≥1.25微摩爾/升或微摩爾/千克。

所述血根堿及其藥學上可接受鹽在抗曲霉菌生物被膜藥物中的有效濃度為≥1.25微摩爾/升或微摩爾/千克。

當所述念珠菌生物被膜為成熟生物被膜時，血根堿在藥物中的有效濃度為≥2.5微摩爾/升或微摩爾/千克。