[發明專利]富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋雜質及其制備方法

在審

• 申請號: 201410365297.1
• 申請日: 2014-07-29
• 公開（公告）號: CN105294761A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: 高紅軍;何俊;賀志;韋昌遠;李原強;車大慶
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥物科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，具體涉及富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋相關的雜質及其制備方法。

背景技術

富馬酸替諾福韋酯（tenofovirdisoproxilfumarate）是美國GileadSciences公司研發的核苷酸逆轉錄酶抑制劑，是替諾福韋的前藥，2001年首次在美國上市。在我國，于2013年7月經過國家食品藥品監督管理局批準正式在中國上市，富馬酸替諾福韋酯結構式如下：

。

現有文獻和資料報道的富馬酸替諾福韋酯相關雜質主要有：雜質T-D，T-M，Monoester(6),Isopropylimpurity(7)和Ethylimpurity(8)，其中雜質T-D，T-M由文獻化工管理2013年第7期報道，而另外三個雜質由文獻OrganicChemistry:AnIndianJournal(2012),8(11),432-436報道，雜質結構式分別如下：

，，

，

，

。

對于替諾福韋和富馬酸替諾福韋酯合成工藝過程中產生的雜質，特別是不同于上述已報道結構的雜質的研究，能進一步完善富馬酸替諾福韋酯原料藥和替諾福韋的質量標準，提高富馬酸替諾福韋酯的用藥安全性。

發明內容

本發明提供了富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋不同于已報道結構的雜質、其鹽和水合物，其具有如下結構：

其中R₁為氫，乙基或；

R₂為具有下列結構的基團：

；

其中R₃為甲基，乙基或；

或R₁為時，R₂為氫；

或R₁為氫，R₃為氫，R₂由與五元氮雜環相連變為與六元氮雜環上氮相連。

上述式A化合物當以鹽形式存在時，優選以無機鹽形式存在，更優選以磷酸鹽形式和鈉鹽形式存在。

上述式A化合物當以水合物形式存在時，優選以一水合物和二水合物的形式存在。

上述式A化合物包括下述具體結構的化合物：

，

還包括式4化合物的一水合物，式5化合物的二水合物以及式6化合物的一水合物。

本發明另一方面提供了上述化合物的制備方法。該制備方法涉及到的反應主要包括：

a)嘌呤環上-NH與(R)-2-環氧丙烷的反應，具體反應式包括如下：

，，；

b)與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的反應，具體反應式包括如下：

，

，

，

；

c)水解反應，具體反應式包括如下：

，

，

，

，

，

；

d)酯化反應，具體反應式包括：

，

；

e)縮合反應，具體反應式包括：

。

其中，式1和3化合物由替諾福韋為起始原料制備，反應式如下：

，

具體為替諾福韋與醇發生酯化反應后經水解制備得到式1和3化合物。

其中，式2化合物由氯嘌呤為起始原料制備，反應式如下：

，

具體包括如下步驟：氯嘌呤先與乙胺鹽酸鹽反應，所得產物與R-環氧丙烷反應，所得產物再直接與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反應后經水解制備得到式2化合物。

其中，式4化合物與式5化合物由氯嘌呤為起始原料制備，反應式如下：

，

具體為氯嘌呤先與(R)-1-氨基丙基-2-醇反應后，經與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反應后水解制備式4化合物，或者氯嘌呤先與(R)-1-氨基丙基-2-醇反應后進一步與(R)-2-環氧丙烷反應后與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反應后水解制備式5化合物。

其中，式6化合物以腺嘌呤為起始原料制備，反應式如下：

，

具體為腺嘌呤與(R)-環氧丙烷反應后，與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯反應后水解制備式6化合物。