[發明專利]防治冠心病介入治療圍手術期心肌損傷的中藥組合物

有效

• 申請號: 201410363400.9
• 申請日: 2014-07-28
• 公開（公告）號: CN104173570B
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 劉紅旭
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學附屬北京中醫醫院
• 主分類號: A61K36/808
• 分類號: A61K36/808;A61P9/00;A61P9/10;A61P29/00;A61P43/00;A61K35/62;A61K35/64
• 代理公司: 北京和信華成知識產權代理事務所(普通合伙)11390
• 代理人: 胡劍輝

技術領域

本發明涉及中醫藥領域，具體的說，涉及一種防治冠心病不穩定心絞痛擇期介入治療圍手術期心肌損傷的中藥組合物。

背景技術

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic disease,CAD)，簡稱冠心病，是指由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊及其破裂、血栓形成、血管痙攣等因素造成冠脈嚴重狹窄或閉塞，引起心肌缺血、缺氧、功能障礙甚至壞死的臨床疾病。隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，冠心病的發病率逐年上升，目前已經成為導致人類死亡的最主要疾病之一。

冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)已經成為冠心病最重要的治療方法并越來越廣泛的應用于臨床。目前全球每年接受PCI治療的患者超過200萬例。中國內地2008年30個省市、自治區共完成18萬例PCI手術，2010年病例數已經超過30萬例，并正在快速發展之中。

盡管PCI近年來得到了迅猛的發展，但尚存在諸多與手術相關的臨床問題，如缺血再灌注損傷、無復流、圍手術期心肌損傷(peri-procedure myocardial injury,PMI)、支架內再狹窄及支架遠期血栓等。缺血再灌注損傷、無復流、支架內再狹窄及遠期血栓已經有較多關注和研究，PMI正在逐步受到關注并成為熱點問題。

圍手術期心肌損傷指冠心病PCI過程中心肌細胞發生的微損傷，是急診和擇期PCI過程中常見的病理過程，2007年，全球心肌梗死重新定義，將其描述為PCI后心肌損傷標志物水平的升高。早在1996年Abdelmeguid報道的3478個接受冠狀動脈介入治療的病人中，有24％的患者出現了PMI(根據CK-MB判斷)。2005年，在Hermann報道的4484個接受冠狀動脈介入治療的病人中，也有高達15.8％的患者出現了PMI(術后8小時內CK-MB升高超過正常值上限的2倍)。研究表明，PCI術后CK-MB升高大于5倍正常值的患者病死率顯著高于CK-MB正常的患者。在Saadeddin的報道中，以cTnI 2mg/L為正常上限，術后24h cTnI增高的發生率為27％，24個月患者出現心絞痛復發、再次PCI、搭橋、心源性死亡的發生率分別為54％、46％、4％和4％。

由此可以看出，隨著PCI在CHD臨床治療中越來越廣泛的應用，如何針對PMI發生機制探尋有效的冠心病PCI圍手術期心肌保護療法已成為一個亟待解決的臨床課題。

PMI的發生機制目前還未完全闡明，通過課題組前期對國內外相關文獻的回顧發現，PMI的發生機制主要包括以下幾方面：

(1)PCI過程中由于球囊擴張和/或支架術后斑塊的擠壓移位，引起冠狀動脈細小分支血管的閉塞，進而導致臨近側支血管分布區域的心肌細胞發生壞死(I型PMI，見圖1)；

(2)PCI術中無論是球囊擴張還是支架置入，都會不同程度的對斑塊造成機械性損傷，斑塊內容物溢出，碎屑形成，這些微小固體隨血流到達冠脈遠端，機械性阻塞微血管并引發炎癥反應，以此激活血小板，形成微血栓，導致心肌細胞缺血壞死(II型PMI，見圖1)；

(3)盡管術前有嚴格的抗血小板治療，但PCI術中冠脈內膜的機械性損傷引起局部組織的炎癥反應，仍不可避免的導致血小板激活，病灶局部的血小板團塊形成、脫落、阻塞遠端血管以及活化的血小板可釋放血管活性物質，使得微血管床的血管收縮并破壞內皮功能，進而加重心肌損傷；

(4)PCI球囊擴張/結束引起的缺氧/復氧過程會使氧自由基釋放增加，氧化/抗氧化過程失衡，進而促進單核細胞、中性粒細胞釋放炎癥介質，加速炎癥反應及微循環血栓形成，造成遠端心肌損傷。

除了上述四個方面的主要原因外，一些因素會也影響PMI的發生，如PCI手術的操作方法以及發病前患者的基礎病變情況等。Okmen等研究發現，冠狀動脈介入治療后，心肌損傷標記物的升高與球囊擴張時間、球囊壓力及擴張次數成正相關。此外，冠心病患者在發病前心絞痛病史時間越長，介入治療后越容易出現心肌微損傷，原因可能在于上述患者冠狀動脈病變更嚴重或者更不穩定。

從以上PMI的發生機制可以看出，機械損傷及其引起的炎癥反應是PMI發生的重要機制。如何降低PMI的發生機率、減輕PMI給患者帶來的不良影響，可以從以下兩方面入手：(1)通過手術操作器械的改良和操作手法的改進降低術后PMI的發生率；(2)通過外源性藥物干預減輕PMI發生的程度。但是手術操作器械的改良和操作手法的改進都無法改變PCI手術的基本操作過程。