[發明專利]一種用于血液灌流的膽紅素吸附劑

有效

• 申請號: 201410362280.0
• 申請日: 2014-07-28
• 公開（公告）號: CN104174385A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發明（設計）人: 歐來良;俞耀庭;陳建;王為超
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: B01J20/26
• 分類號: B01J20/26;A61M1/14
• 代理公司: 天津佳盟知識產權代理有限公司 12002
• 代理人: 侯力

技術領域

?本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及一種新穎的醫用吸附劑,特別是適用于通過體外血液灌流清除血液中過高的膽紅素及膽酸的吸附劑。

背景技術

膽紅素（Bilirubin?BR）是膽汁的主要色素之一，由衰老紅細胞產生，主要經肝臟代謝后排泄。如體內膽紅素產生過多，或肝臟對膽紅素的攝取、代謝或排泄功能發生障礙，膽紅素就會在體內蓄積，導致發生膽紅素血癥。游離膽紅素是一種內源性毒素，其親脂性是其極易通過生物膜，并在組織內沉積，造成鞏膜、皮膚等黃染。當血漿中未結合膽紅素濃度超過20-25mg/dl時，其可透過血-腦屏障和神經核團結合，干擾腦細胞功能，對大腦造成不可逆損傷，即膽紅素性腦病，預后很差，甚至危及患者生命。另外，臨床上很多疾病都和膽紅素在體內的積蓄有關，如果能有效清除患者體內過量的膽紅素，對于改善生命質量、挽救患者生命具有重大意義。

目前臨床上對高膽紅素血癥的治療主要采用光療、藥物治療、血漿置換和血液凈化（透析和血液灌流等）治療等。光療主要針對癥狀較輕患者；藥物治療臨床效果不很理想，患者癥狀往往不能得到及時改善；血漿置換需要大量新鮮血漿，費用較高且來源有限，而且存在交叉感染風險；血液透析對小分子、水溶性毒素有較好效果，對脂溶性膽紅素并不理想；就膽紅素的清除而言，血液灌流具有明顯優勢，并得到臨床越來越多地關注。

在高膽紅素血癥的血液灌流治療方面，所采用的吸附劑材料主要為活性炭和合成樹脂。活性炭比表面積高、平均孔徑較小，對膽紅素的吸附效果不太理想，且容易脫顆粒引起栓塞。合成樹脂的應用則主要集中于大孔型陰離子交換樹脂領域，如日本Kuraray公司生產的BL-300，日本旭化成的BR-350，德國的MARS系統，我國鍵帆的BS-300等產品所用吸附劑均為陰離子樹脂，這些樹脂因帶有強堿性基團，多采用血漿灌流方式，同時具有引起血液電解質紊亂的風險。在研究領域，有采用苯乙烯載體，通過活化接枝活性氨基、糊精等為配基；采用聚乙烯醇為載體，接枝多胺配基；采用瓊脂糖載體，接枝帶有胺基的分子為配基；也有在苯乙烯骨架中引入氰基等的吸附樹脂，以上樹脂基于多種因素，仍停留在實驗室研究，研究數據也多基于小分子游離膽紅素的清除，所以并不能真實反映臨床應用所面臨的現實。

目前在膽紅素吸附劑的研究方面，仍是基于膽紅素分子結構的親脂性鏈段和負離子羧基，通過在吸附劑上引入正離子胺基增加對血液中膽紅素的清除效果。但該類吸附劑僅能用于血漿灌流，且生物相容性較差，存在電解質紊亂等問題需要關注，同時也大大增加了患者的醫療費用。

我國目前尚沒有一種可以用于全血灌流，且對膽紅素清除效果優異的吸附劑產品出現。因此，臨床急需一種新型膽紅素吸附劑產品，它不僅能用于全血灌流，而且能高效清除血液中的膽紅素，同時也具有相對低廉的成本，使血液灌流技術更廣泛服務于廣大患者。

發明內容

本發明目的是針對現有膽紅素吸附劑存在的不足，提供一種生物相容性好，強度高、吸附容量大且制造成本低，可用于全血灌流的膽紅素吸附劑及其制備方法。

本發明提供的用于血液灌流得膽紅素吸附劑，是以交聯聚苯乙烯-二乙烯苯微球為基本載體，以低聚高分子（聚合度100-1000的低聚苯乙烯、聚合度100-1000的低聚甲基丙烯酸酯類、聚合度200-800的聚醋酸乙烯酯等）、甲苯、液蠟、固蠟、以及它們的比例混合物為致孔劑，按自由基懸浮聚合法制備的大孔吸附樹脂微球，然后將該微球采用具有良好生物相容性材料進行包膜，進一步提高吸附劑的生物相容性和吸附選擇性；

載體為球形，溶脹度低，機械強度良好，粒徑在0.3-1.0mm之間，比表面積500-1500m²/g，孔徑5-50nm.

本發明優先選用苯乙烯-二乙烯苯聚合物微球為載體材料，該材料制備工藝簡單、結構可靈活調控。

本發明選用的包膜材料為火棉膠或聚甲基丙烯酸?羥乙酯。通過調節包膜材料的厚度，增加載體良好生物相容性的同時，也可賦予吸附劑載體的對血液中物質的選擇性吸附效應。所用的包膜材料也可為殼聚糖、肝素、聚乙烯醇、肝素等。

本發明提供的吸附劑可用于血漿灌流清除膽紅素，或者用于全血灌流。

本發明提供的吸附劑的制備方法，可通過以下步驟實現：

第1步、交聯聚苯乙烯-二乙烯苯大孔微球制備

第1.1、在常溫下，將明膠或聚乙烯醇溶解于水中，配成1.0-2.0%（質量分數）的水相，加熱至30-55℃以使明膠或聚乙烯醇充分溶解；