[發明專利]含1,2,3-三氮唑的喹啉類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410361065.9
• 申請日: 2014-07-25
• 公開（公告）號: CN104119317A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發明（設計）人: 宮平;趙燕芳;劉亞婧;翟鑫;其他發明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D401/14;C07D409/14;C07D405/14;A61K31/4709;A61K31/5377;A61K31/496;A61P35/00;A61P9/10;A61P11/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

技術領域

本發明涉及新的含1,2,3-三氮唑的喹啉類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物，及其在制備治療和/或預防c-Met高表達的疾病的藥物中的用途。

背景技術

蛋白激酶代表了一類在對細胞功能保持控制和各種細胞病變的調控中起重要作用的蛋白質。通過調節信號響應途徑，蛋白激酶掌控著細胞的代謝，細胞分裂周期的進行，細胞增殖及細胞凋亡、分化和存活。目前已有500種人類激酶組，其中達150種之多與人類各種疾病相關，如炎性疾病，心血管疾病，代謝類疾病，神經退行性疾病和癌癥。

惡性腫瘤是一種嚴重危害人類健康的多發病和常見病。在中國，由于經濟的飛速發展，伴隨而來的工業污染越來越嚴重，人們的生命健康受到巨大威脅。有數據表明，中國每年新發癌癥病例200萬人，因癌癥死亡人數為140萬；在中國大陸的部分城市中，惡性腫瘤已經超越心腦血管疾病，成為第一死亡原因。癌癥的形成原因多樣，因環境污染而形成的“癌癥村”正在中國大陸逐年增多。據資料顯示，中國癌癥村的數量超過247個，涵蓋中國大陸的27個省份。

c-Met是由原癌基因Met編碼的異二聚體跨膜受體，是酪氨酸激酶受體家族成員之一，廣泛表達于多種人體正常組織，但在許多腫瘤組織中呈現出異常的高表達、突變或活性改變。c-Met的持續激活將破壞腫瘤細胞間的粘附、促進細胞運動及腫瘤新生血管的生成，使腫瘤細胞易于進入血液循環并獲得侵襲轉移的能力。由于c-M?et是導致腫瘤形成及轉移的許多通路的交叉點，因而，以c-Met為靶標可相對較容易地實現對許多通路的同時干擾，一旦腫瘤細胞中異常活化的HGF/c-Met信號通路被阻斷，腫瘤細胞就會出現細胞形態改變、增殖減緩、成瘤性降低、侵襲能力下降等一系列的變化。因而c-Met已成為抗腫瘤轉移治療的一個極有希望的新靶點。

c-Met激酶廣泛存在于上皮組織中，在胚胎發育和創傷愈合中發揮著重要的作用，c-Met激酶已經成為抗腫瘤藥物研究的一個重要靶點。LIU?L,et?a1.J.Med.Chem.2008,51(13):3688-3691；DANGELOND,et?a1.J.Med.Chem.2008,51(18):5766-5779；KUNG?P?P,et?al.Eur.J.Med.Chem.2008,43(6):1321-1329等文獻報道了一些喹啉類化合物的合成及其藥理活性研究，廣泛存在的人類惡性腫瘤存在持久的c-Met刺激、過表達或變異，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌、結腸癌、惡性膠質瘤、前列腺癌等。c-Met同樣牽涉動脈粥樣硬化和肺纖維化，通過腫瘤間質的相互作用，包括HGF/c-Met途徑，使這些癌細胞的侵襲性生長速度徹底提高了，研究也表明含喹啉結構的c-Met激酶抑制劑對增殖性疾病具有明顯的抑制作用，尤其在c-Met高表達的非小細胞肺癌和小細胞肺癌的治療中都發揮出良好的作用。

文獻報道的Foretinib(Fig.1)屬于喹啉類化合物，是一種口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制劑，化合物的名稱為N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(嗎啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲酰胺，其對c-Met激酶和KDR激酶的IC₅₀值分別為0.4和0.8nM，目前已進入Ⅱ期臨床研究階段。臨床研究表明，Foretinib對多種人腫瘤細胞株(人肺癌細胞、人胃癌細胞等)表現出顯著的抑制增殖作用。

本發明人對喹啉類化合物進行了廣泛研究，通過對多個結構位點進行修飾和改造，合成了一系列結構新穎的喹啉類衍生物。通過體外抗人腫瘤細胞株活性和c-Met激酶活性篩選試驗，發現該類化合物具有c-Met激酶抑制作用和抗腫瘤活性。

發明內容

本發明涉及通式Ⅰ所示的含1,2,3-三氮唑的喹啉類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，

其中，

X為O、S；

Y為H、鹵素；

n為2-6的整數；