[發(fā)明專利]祖師麻甲素在制備預(yù)防急性肺損傷藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410360802.3
• 申請日: 2014-07-25
• 公開（公告）號: CN104095846A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 史麗云;俞雯雯;盧哲
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州師范大學(xué)
• 主分類號: A61K31/37
• 分類號: A61K31/37;A61P11/00;A61P29/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 杜軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬生物醫(yī)學(xué)類技術(shù)領(lǐng)域，涉及祖師麻甲素在制備預(yù)防急性肺損傷藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

急性肺損傷以肺間質(zhì)中大量炎癥因子的釋放，炎癥細(xì)胞的聚集，纖維素沉積和肺水腫為病理生理特征。失調(diào)的炎癥反應(yīng)引起組織的嚴(yán)重?fù)p傷和肺功能的持續(xù)惡化。現(xiàn)在科學(xué)界對于急性肺損傷及其并發(fā)癥的起因還未有深入研究，也沒有開發(fā)出有效的治療方法。因此，急性肺損傷的死亡率至今高達(dá)40％。

大部分的肺部炎癥性疾病是由核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear?factorκB,NF-κB)的持續(xù)活化引起。NF-κB作為轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)很多促炎因子的表達(dá)，因此，被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)和損傷的驅(qū)動(dòng)者。特異性的Toll樣受體(Toll-like?receptor,TLR)，白細(xì)胞介素-1受體(typeⅡinterleukin-1receptor,IL-1R)，腫瘤壞死因子受體(tumor?necrosis?factor?receptor,TNFR)的激活招募髓樣分化因子(myeloid?differentiation?factor88,MyD88)或者Toll樣受體相關(guān)的干擾素活化子(Toll/IL-1R?homology?domain-containing?adaptorinducing?interferon-β,TRIF)等接頭蛋白，從而激活經(jīng)典的NF-κB通路。腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNF?receptor-associated?factor6,TRAF6)是信號通路中一個(gè)重要的信號分子，具有連接酶的活性，起到連接受體和下游NF-κB信號通路的作用。它把多聚泛素鏈連接到自身或者其它目標(biāo)蛋白的第63位賴氨酸殘基上，如TGF-β活化激酶1(Transforming?growth?factor-beta-activated?kinase1,TAK1)上，TAK1可以把信號傳遞給下游絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated?protein?kinase，MAPK)和核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制蛋白激酶(inhibitor?of?NF-κB?kinase,IKK)。激活的IKK引起核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制蛋白(IκB,inhibitor?of?NF-κB)的磷酸化和蛋白酶體介導(dǎo)的IκB的降解，隨之NF-κB釋放入核。在胞核中，NF-κB與相關(guān)超二級結(jié)構(gòu)結(jié)合參與促炎因子的表達(dá)(Hoffmann,A.,A.Levchenko,M.L.Scott,and?D.Baltimore.2002.The?IkappaB-NF-kappaB?signaling?module:temporal?control?and?selective?gene?activation.Science298:1241-1245；Medzhitov,R.,and?T.Horng.2009.Transcriptional?control?of?the?inflammatory?response.Nature?reviews.Immunology9:692-703.)。

NF-κB調(diào)控重要的炎癥信號通路和相關(guān)的免疫病理反應(yīng)，在炎癥的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。蛋白泛素化在調(diào)控NF-κB信號通路和炎癥反應(yīng)中起到重要作用。蛋白泛素化是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，泛素化的程度由E3泛素連接酶和去泛素化酶(Deubiquiting?Enzymes，DUBs)的相對活性決定(Hochstrasser,M.2000.Biochemistry.All?in?the?ubiquitin?family.Science289:563-564.)。一方面，E3泛素連接酶把泛素分子連接到目標(biāo)蛋白的賴氨酸殘基上，進(jìn)行單泛素化或者多聚泛素化修飾。多聚泛素化修飾的類型決定了目標(biāo)蛋白的走向。如果多泛素蛋白鏈與被修飾蛋白上的第48位賴氨酸殘基相連，可介導(dǎo)靶蛋白進(jìn)入蛋白酶體而被降解；如果與被修飾蛋白上其它位點(diǎn)，如第63位賴氨酸殘基相連，則靶蛋白不被降解而發(fā)揮信號通路功能(Hochstrasser,M.2006.Lingering?mysteries?of?ubiquitin-chain?assembly.Cell124:27-34.)。另一方面，去泛素化酶DUBs酶可以剪切泛素化鏈，從而終止NF-κB信號通路(Reiley,W.W.,M.Zhang,W.Jin,M.Losiewicz,K.B.Donohue,C.C.Norbury,and?S.C.Sun.2006.Regulation?of?T?cell?development?by?the?deubiquitinating?enzymeCYLD.Nature?immunology7:411-417.)。