[發明專利]一種生物相容性膽酸螯合劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410356293.7
• 申請日: 2014-07-24
• 公開（公告）號: CN104086789A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 譚業邦;王鑫;王曉藜
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C08J3/24
• 分類號: C08J3/24;C08F226/02;A61P3/06;A61K31/785
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 朱家富

1.一種生物相容性膽酸螯合劑，具有如下結構式：

2.權利要求1所述生物相容性膽酸螯合劑的制備方法，其特征在于，步驟如下：

(1)將無水碳酸鈉加入烯丙基胺中，無水碳酸鈉與烯丙基胺的摩爾比為(1.2～1.5)：1，攪拌后，在20～60℃、攪拌條件下，滴加溴代己烷，烯丙基胺與溴代己烷的摩爾比為(10～30)：1，在N₂保護下反應5～10h，經過濾、洗滌、萃取、減壓蒸餾，制得N-己基烯丙基胺；

在冰水浴條件下，將制得的N-己基烯丙基胺滴加至鹽酸中，反應液經濃縮、重結晶、真空干燥，制得N-己基烯丙基胺鹽酸鹽；

(2)將步驟(1)制得的N-己基烯丙基胺鹽酸鹽配制成N-己基烯丙基胺鹽酸鹽水溶液，將烯丙基胺鹽酸鹽配制成烯丙基胺鹽酸鹽水溶液，將N-己基烯丙基胺鹽酸鹽水溶液與烯丙基胺鹽酸鹽水溶液混合均勻，N-己基烯丙基胺鹽酸鹽和烯丙基胺鹽酸鹽的摩爾比為1：(1～9)；然后加入引發劑，于60～80℃、N₂氛圍條件下聚合10～50h，然后將反應液滴加至過量丙酮中，析出的聚合物經純化、真空干燥，制得聚合物前驅體；

(3)將甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷溶于去離子水中，加入氧化劑，避光反應3～10h，保持體系pH為5～6之間；反應后向反應液中加入過量的無水乙醇，經過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，合并濾液，旋蒸，過濾去除沉淀，濾液加入乙醇后再次旋蒸，重復以上操作至沒有沉淀析出，濃縮濾液，經真空干燥，制得二醛交聯劑；

(4)將步驟(2)制得的聚合物前驅體溶于水中配制成質量濃度為15～25％的水溶液,調節溶液pH為9～10，制得聚合物前驅體水溶液；

將步驟(3)制得的二醛交聯劑溶于水中配制成質量濃度為15～25％的水溶液，調節溶液pH為9～10，制得二醛交聯劑溶液；

向聚合物前驅體水溶液中加入二醛交聯劑溶液，二醛交聯劑溶液的加入量為聚合物前驅體水溶液質量的15～40％，攪拌混勻，室溫靜置反應1～5h，制得水凝膠，浸入稀鹽酸中10～30min，氯化鈉溶液水洗至中性，經干燥，制得生物相容性膽酸螯合劑。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，萃取的溶劑為二氯甲烷；重結晶的溶劑為二氯甲烷與乙醚按體積比1:9的混合溶液。

4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，鹽酸的質量濃度為38％，N-己基烯丙基胺與鹽酸的質量體積比為3.85：1，單位為g/mL。

5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，溴代己烷的滴加速度為3～5秒/滴。

6.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，引發劑為偶氮二異丁脒鹽酸鹽，用量為單體摩爾百分數的1～3％；

根據本發明優選的，所述步驟(2)中，純化為經分子量3KD的透析膜管透析純化；

根據本發明優選的，所述步驟(2)中，所述N-己基烯丙基胺鹽酸鹽水溶液的質量濃度為70％，烯丙基胺鹽酸鹽水溶液質量濃度為70％。

7.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中，氧化劑為高碘酸鈉，氧化劑與甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷的摩爾比為(2.2～2.5):1。

8.如權利要求2所述的制備方法，所述步驟(3)中，保持體系pH為5～6采用1mol/L的碳酸氫鈉溶液進行調節。

9.如權利要求2所述的制備方法，所述步驟(4)中，稀鹽酸的濃度為0.01～0.5mol/L，氯化鈉溶液的濃度為2～5mol/L；

根據本發明優選的，所述步驟(4)中，調節溶液pH為9～10的pH調節劑為氫氧化鈉。

10.權利要求1所述生物相容性膽酸螯合劑在制備降血脂藥物中的應用。