[發明專利]新磷酸酯化合物、其制備方法及含有它們的藥物組合物

在審

• 申請號: 201410354089.1
• 申請日: 2014-07-23
• 公開（公告）號: CN104341451A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: A·勒蒂朗;T·勒迪加爾;J-B·斯塔克;J-M·賀琳;A-F·吉尤齊克;G·德南特伊;O·熱內斯特;J·E·P·戴維森;J·B·穆雷;I-J·陳
• 申請（專利權）人: 瑟維爾實驗室;弗納里斯研發有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;C07F9/6561;A61K31/675;A61P35/00;A61P37/02;A61P35/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 楊春剛;黃革生

1.式(I)的磷酸酯化合物、其對映異構體和非對映異構體、以及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽：

其中：

◆X和Y表示碳原子或氮原子，應當理解它們可以不同時代表兩個碳原子或者兩個氮原子，

◆A₁和A₂與載有它們的原子一起形成任選取代的由5、6或7個環成員構成的芳香或者非芳香雜環Het，除X或Y表示的氮原子之外，其可含有獨立選自氧、硫和氮的1-3個雜原子，應該理解：所討論的氮可被代表氫原子、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基基團或者基團-C(O)-O-Alk的基團取代，其中Alk是直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基基團，或者A₁和A₂各自獨立地表示氫原子、直鏈或支鏈(C₁-C₆)多鹵代烷基、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基基團或環烷基，

◆T表示氫原子、任選地被1-3個鹵素原子取代的直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基基團、基團(C₁-C₄)烷基-NR₁R₂或基團(C₁-C₄)烷基-OR₆，

◆R₁和R₂各自獨立地表示氫原子或者直鏈或支鏈的(C₁-C₆)烷基基團，或者R₁和R₂與載有它們的氮原子一起形成雜環烷基，

◆R₃表示直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基基團、直鏈或支鏈(C₂-C₆)烯基基團、直鏈或支鏈(C₂-C₆)炔基基團、環烷基基團、(C₃-C₁₀)環烷基-(C₁-C₆)烷基基團，其中烷基部分是直鏈或支鏈的，雜環烷基基團、芳基基團或雜芳基基團，應該理解：上述基團或者其可能的取代基的一個或多個碳原子可以是氘代的，

◆R₄表示芳基基團、雜芳基基團、環烷基基團或者直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基基團，應該理解：上述基團或者其可能的取代基的一個或多個碳原子可以是氘代的，

◆R₅表示氫原子或鹵素原子、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基基團或者直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷氧基基團，

◆R₆表示氫原子或者直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基基團，

◆R_a、R_b、R_c和R_d各自獨立地表示R₇、鹵素原子、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷氧基基團、羥基基團、直鏈或支鏈(C₁-C₆)多鹵代烷基基團、三氟甲氧基基團、-NR₇R₇'、硝基、R₇-CO-(C₀-C₆)烷基-、R₇-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-、NR₇R₇'-CO-(C₀-C₆)烷基-、NR₇R₇'-CO-(C₀-C₆)烷基-O-、R₇-SO₂-NH-(C₀-C₆)烷基-、R₇-NH-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-、R₇-O-CO-NH-(C₀-C₆)烷基-、雜環烷基基團，或者(R_a、R_b)、(R_b、R_c)或(R_c、R_d)中的取代基對之一與載有它們的碳原子一起形成由5-7個環成員構成的環，其可含有1-2個選自氧和硫的雜原子，也應該理解：上面所定義的環的一個或多個碳原子可以是氘代的或者被1-3個選自鹵素以及直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基的基團取代，

◆R₇和R₇'各自獨立地表示氫、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基、直鏈或支鏈(C₂-C₆)烯基、直鏈或支鏈(C₂-C₆)炔基、芳基或雜芳基，或者R₇和R₇'與載有它們的氮原子一起形成由5-7個環成員構成的雜環，

式(I)化合物是如下的：其中包含的至少一個碳原子被下述一種磷酸酯基團取代：-OPO(OM)(OM')、-OPO(OM)(O^-M₁⁺)、-OPO(O^-M₁⁺)(O^-M₂⁺)、-OPO(O^-)(O^-)M₃²⁺、-OPO(OM)(O[CH₂CH₂O]_nCH₃)、或-OPO(O^-M₁⁺)(O[CH₂CH₂O]_nCH₃)，其中M和M'各自獨立地表示氫原子、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基、直鏈或支鏈(C₂-C₆)烯基、直鏈或支鏈(C₂-C₆)炔基、由5或6個環成員構成的環烷基或雜環烷基，并且M₁⁺和M₂⁺各自獨立地表示藥學上可接受的一價陽離子，且M₃²⁺表示藥學上可接受的二價陽離子，且n是1-5的整數，

應該理解：

-“芳基”意指苯基、萘基、聯苯基或茚基基團，

-“雜芳基”意指由5-10個環成員組成的任何單環或二環基團，其含有至少一個芳香基團，并包含1-4個選自氧、硫和氮(包括季氮)的雜原子，

-“環烷基”意指含有3-10個環成員的任何非芳香的單環或二環碳環基團，

-“雜環烷基”意指由3-10個環成員構成且包含選自氧、硫、SO、SO₂和氮的1-3個雜原子的任何非芳香的單環或二環稠合或螺接的基團，

所定義的芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基基團以及基團烷基、烯基、炔基和烷氧基可以被1-3個基團取代，所述基團選自任選取代的直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)螺環、任選取代的直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷基-S-、羥基、氧代(或者N-氧化物，適當的話)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R″、直鏈或支鏈(C₁-C₆)多鹵代烷基、三氟甲氧基、(C₁-C₆)烷基磺酰基、鹵素、任選取代的芳基、雜芳基、芳基氧基、芳基硫基、環烷基、雜環烷基，其任選被一個或多個鹵素原子或烷基基團取代，應該理解：R'和R″各自獨立地表示氫原子或者任選取代的直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基基團，

式(I)中定義的Het基團可以被1-3個選自直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷氧基、NR₁'R₁和鹵素的基團取代，應該理解：如對上述基團R'和R″那樣定義R₁'和R₁。