[發明專利]一種抑制腫瘤轉移的多肽和多肽復合物、其制備方法及其應用有效

申請號：	201410353810.5	申請日：	2014-07-23
公開（公告）號：	CN104098652B	公開（公告）日：	2016-11-09
發明（設計）人：	王琛;段鴻洋;楊延蓮;許海燕;李瀟瑾;郭花;謝含儀;于越	申請（專利權）人：	國家納米科學中心;中國醫學科學院基礎醫學研究所
主分類號：	C07K7/06	分類號：	C07K7/06;C07K14/00;A61K38/08;A61K38/16;A61K47/42;A61P35/04
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種抑制腫瘤轉移多肽復合物制備方法及其應用
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及一種多肽和多肽復合物、其制備方法及其應用，尤其是涉及一種多肽和可以提高多肽在鹽溶液中溶解性的多肽-人血清白蛋白(human?serum?albumin，HSA)復合物的制備方法及其在抑制腫瘤轉移方面的應用。

背景技術

血清白蛋白是血漿中最為豐富的蛋白質，其生物學功能包括結合及運輸一系列內源性和外源性的物質，維持血液正常的滲透壓等等。近年來，人血清白蛋白(HSA)作為藥物載體受到了廣泛的關注。HSA由585個氨基酸殘基組成，分子量約為66kD，具有安全無毒、生物相容性好等優點。

白蛋白的載藥方式主要有兩種：一是藥物和白蛋白間以分子鏈連接形成白蛋白藥物，即化學偶聯白蛋白載藥；二是依靠藥物和白蛋白的相互作用實現包埋載藥，即物理結合白蛋白載藥，這種結合方式可以提高藥物的溶解性和穩定性。

目前研究的HSA藥物載體主要針對于抗腫瘤藥物，HSA藥物的物理包埋作用是通過HSA的物理作用例如疏水、靜電等相互作用包埋載藥，可以提高藥物的穩定性和靶向性，并且具有緩釋作用，因此HSA可以作為理想的藥物載體用于多肽藥物新型復合物中。

腫瘤是嚴重危害人們身體健康的一類疾病，腫瘤分為良性腫瘤和惡性腫瘤，兩者的主要區別是惡性腫瘤具有轉移(metastasis)和復發的特征。腫瘤轉移是預后不良的征兆，也是導致腫瘤病人死亡的主要原因。

趨化因子(chemokines)是一類單鏈小分子蛋白質，通過與G蛋白偶聯受體的相互作用，引起靶細胞支架重排，牢固地黏附于內皮細胞并且定向遷移。近年來，國內外研究均指出，基質細胞衍生因子(stromal?cell-derived?factor-1，SDF-1)，也就是趨化因子CXCL12，及其特異性趨化因子受體CXCR4在多種腫瘤的器官特異性轉移中發揮著重要的作用。腫瘤細胞表面高表達特異的趨化因子受體CXCR4，而趨化因子CXCL12在骨髓、淋巴結和某些器官中高表達。

高表達CXCR4的腫瘤細胞在CXCL12的趨化下，逆濃度梯度轉移至作為趨化因子產生源的某些器官，例如肺、肝臟等，形成器官特異性轉移(Balkwill?F.,Semin?Immunol,2003,15,49-55)。因此，使用CXCR4拮抗劑靶向抑制CXCL12/CXCL4相互作用可以阻斷腫瘤細胞與基質細胞黏附，增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，防止腫瘤細胞的轉移和復發。

由于多肽易于合成，在人體內易于代謝并且不會帶來毒副作用和嚴重的免疫反應，因此對于抑制腫瘤細胞轉移，發展特異性靶向CXCR4受體的多肽具有非常重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種多肽和多肽復合物、其制備方法及應用，特別是一種水溶性好、鹽溶性差的多肽和能提高多肽在鹽溶液中溶解性的多肽-HSA復合物、其制備方法及其在抑制腫瘤細胞轉移方面的應用。

為達到此發明目的，本發明采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供了一種可抑制腫瘤細胞轉移的多肽，所述多肽具有選自SEQ?ID?NO：1～7任意一種所示的氨基酸序列，如表1所示。

本發明的多肽可通過人工化學合成制得，具有水溶性好、鹽溶性差的特點。

作為優選技術方案，所述多肽為SEQ?ID?NO：2或SEQ?ID?NO：3所示的氨基酸序列，對應表1中的名稱為E4和E5。

第二方面，本發明還提供了一種提高上述本發明所述的多肽在鹽溶液中溶解性的方法，所述方法包括：將所述多肽與人血清白蛋白相結合。

優選地，所述多肽與人血清白蛋白的結合方式為物理結合。

作為優選技術方案，所述方法包括以下步驟：

1)配制溶液：將所述多肽分子配制成1-5mg/mL溶液，將人血清白蛋白分子配制成125-250mg/mL溶液；

2)混勻：將人血清白蛋白分子溶液加入到多肽分子溶液中，充分混勻即可。