[發明專利]抑制組織蛋白酶K的組合物

在審

• 申請號: 201410352975.0
• 申請日: 2006-02-24
• 公開（公告）號: CN104188952A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: A.戴福蒂斯;S.A.斯托奇;B.A.英斯;C.布萊克
• 申請（專利權）人: 默沙東公司;默克加拿大有限公司
• 主分類號: A61K31/277
• 分類號: A61K31/277;A61P1/04;A61P1/00;A61P1/14;A61P29/00;A61P19/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 萬雪松

本申請是申請日為2006年2月24日、申請號為200680006286.8、發明名稱“抑制組織蛋白酶K的組合物”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本申請涉及一種抑制組織蛋白酶K的組合物。

背景技術

人類和其它哺乳動物中的多種病癥涉及異常的骨吸收(bone?resorption)或與之相關。這些病癥包括但不限于骨質疏松、糖皮質激素引起的骨質疏松、佩吉特氏病、骨轉換異常增加、牙周病、牙齒喪失、骨折、類風濕性關節炎、骨關節炎、假體周圍骨質溶解、成骨不全、惡性高鈣血癥、多發性骨髓瘤、和轉移性骨病。這些病癥中最常見之一為骨質疏松，其以最常見的表現形式出現于經絕后婦女中。骨質疏松為全身性骨骼疾病，其特征為低的骨質量和骨組織的微結構退化，其結果是骨脆性增加和易于骨折。骨質疏松性骨折是老年人發病和死亡的主要原因。多達50％的女性和三分之一的男性可能經歷骨質疏松性骨折。大部分老年人群已經具有低的骨密度和高的骨折風險。存在預防和治療骨質疏松和其它與骨吸收有關疾病的顯著需要。因為骨質疏松以及其它與骨丟失(bone?loss)有關的病癥通常是慢性病，據相信適當的治療一般需要慢性治療。

已知半胱氨酸蛋白酶抑制劑如E－64(反式－環氧琥珀酰基－L－亮氨酰胺leucylamide－(4－胍基)丁烷)有效抑制骨吸收。參見Delaisse，JM等，1987，Bone8：305－313，特此將其全文引入作為參考。最近，組織蛋白酶K被克隆并發現其在破骨細胞中有特異表達，參見Tezuka，K等，1994，J?Biol?Chem269：1106－1109；Shi，GP等，1995，FEBS?Lett357：129－134；Bromme，D和Okamoto，K，1995，Biol?Chem?Hoppe?Seyler376：379－384；Bromme，D等，1996，J?BiolChem271：2126－2132；Drake，FH等，1996，J?Biol?Chem271：12511－12516，特此將它們全文引入作為參考。在克隆同時，發現以骨硬化(osteopetrotic)表型伴骨吸收減少為特征的常染色體隱性病癥－致密性成骨不全癥與存在于組織蛋白酶K基因中的突變相關。迄今為止，已知在組織蛋白酶K基因中鑒定出的所有突變都消去膠原酶活性。參見GeIb，BD等，1996，Science273：1236－1238；Johnson，MR等，1996，Genome?Res6：1050－1055；Hou，W－S等，1999J.Clin.Invest.103，731－738，特此將它們全文引入作為參考。因此，似乎組織蛋白酶K與破骨細胞介導的骨吸收有關。

人I型膠原，骨中主要的膠原，為組織蛋白酶K的優良底物。參見Kafienah，W，等1998，BiochemJ331：727－732，特此將其全文引入作為參考。在使用組織蛋白酶K的反義寡核苷酸的體外實驗中，顯示出體外骨吸收減少，這可能是由于組織蛋白酶K?mRNA的轉譯減少。參見Inui，T，等，1997，J?Biol?Chem272：8109－8112，特此將其全文引入作為參考。已經解析了組織蛋白酶K的晶體結構。參見McGrath，ME，等1997，Nat?Struct?Biol4：105－109；Zhao，B，等，1997，Nat?Struct?Biol4：109－11，特此將它們全文引入作為參考。而且，已經開發了基于組織蛋白酶K抑制劑的選擇性肽。參見Bromme，D，等，1996，Biochem?J315：85－89；Thompson，SK，等，1997，Proc?Natl?Acad?Sci?USA94：14249－14254，特此將它們全文引入作為參考。因此，組織蛋白酶K抑制劑可減少骨吸收。這樣的抑制劑可用于治療骨吸收有關的病癥，例如骨質疏松。