[發明專利]3,3′?雙取代氧化吲哚與3?烯鍵氧化吲哚拼接衍生物及其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201410352702.6
• 申請日: 2014-07-23
• 公開（公告）號: CN104276994B
• 公開（公告）日: 2017-06-16
• 發明（設計）人: 林冰;劉雄利;黃璇;景德紅;周英;俸婷婷;余章彪
• 申請（專利權）人: 貴州大學
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;A61K31/405;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 貴陽中新專利商標事務所52100
• 代理人: 李亮,程新敏

技術領域

本發明涉及化學技術領域，尤其是一種3,3′-雙取代氧化吲哚與3-烯鍵氧化吲哚拼接衍生物及其制備方法及應用。

背景技術

把兩個具有生物活性的分子骨架雜合成一個分子骨架在有機化學和醫藥化學中是極其重要的研究領域。（1）多官能團氧化吲哚廣泛存在天然產物和合成藥物分子中，其中，尤其3-吡咯螺環氧化吲哚因為具有廣泛的生物活性，吸引了許多化學工作者及醫藥化學團隊的廣泛關注，例如，Spirotryprostatins A、B 均是從肉湯發酵液里的曲霉素真菌里提取出來的，被發現是潛在的治療癌癥的藥物； Strychnofoline 對于黑素瘤以及Ehrlich 腫瘤細胞具有抗有絲分裂的活性；長春堿是從天然植物中分離的生物堿，可用于治療絨毛膜上皮癌、淋巴肉瘤、網狀細胞肉瘤、急性白血病、乳腺癌、圣母細胞瘤、卵巢癌、睪丸癌、神經母細胞瘤和惡性黑色素瘤；（2）多取代二氫吡咯屬于重要的含氮雜環，該環也廣泛存在于生物活性的天然產物生物堿中，如藥物分子氟康唑、乙酰胺吡咯烷酮和天然產物分子紅古豆堿、一葉萩堿等都包含吡咯環，鑒于吡咯骨架和3,3'-雙取代氧化吲哚骨架化合物具有潛在的生物活性，因此，把潛在的生物活性多官能團取代的二氫吡咯和潛在的生物活性3,3'-雙取代氧化吲哚骨架拼接成3-多官能團取代的二氫吡咯螺環氧化吲哚可能會產生一系列結構和活性上有意義的新化合物分子，它們的合成可以為生物活性篩選提供化合物源。

發明內容

本發明的目的是：提供一種3,3′-雙取代氧化吲哚與3-烯鍵氧化吲哚拼接衍生物及其制備方法及應用，它是一類重要的醫藥中間體和藥物類似物，對藥物篩選和制藥行業具有重要的應用價值，且其合成方法非常經濟簡便。

本發明是這樣實現的：3,3′-雙取代氧化吲哚與3-烯鍵氧化吲哚拼接衍生物，該化合物具有如通式（Ⅰ）所示的結構：

式中，R1為烷基或不同取代的芳基；R2為烷基或鹵素；R3為烷基；R4為烷基；R5為烷基或鹵素；R6為氫或酯基。

3,3′-雙取代氧化吲哚與3-烯鍵氧化吲哚拼接衍生物的制備方法，由相應的3-取代氧化吲哚與靛紅衍生的Morita-Baylis-Hillman碳酸酯在堿性催化劑條件下，在有機溶劑中進行取代消除反應，獲得3,3′-雙取代氧化吲哚與3-烯鍵氧化吲哚拼接衍生物。

所述的堿性催化劑為四丁基溴化銨、十六烷基三甲基溴化胺或四丁基硫酸氫銨。

所述的有機溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六環、乙二醇二甲醚、異丙醚、氯仿、二氯甲烷或硝基苯。

相應的3-取代氧化吲哚與靛紅衍生的Morita-Baylis-Hillman碳酸酯的反應溫度為25-100 ^oC，反應時間為1-48小時。

所述的3,3′-雙取代氧化吲哚與3-烯鍵氧化吲哚拼接衍生物在制備防治腫瘤疾病藥物的應用。

本發明的反應原理如下：

其中，R₁,R₂, R₃, R₄, R₅, R₆如上所述。

通過采用上述技術方案，以相應的3-取代氧化吲哚與靛紅衍生的Morita-Baylis-Hillman碳酸酯放置在有機溶劑中，在堿性催化劑直接催化經取代消除反應，合成了3,3′-雙取代氧化吲哚與3-烯鍵氧化吲哚拼接衍生物，該類衍生物包含潛在的生物活性吡咯骨架和3,3'-雙取代氧化吲哚骨架，可以為生物活性篩選提供化合物源，對藥物的篩選和制藥行業具有重要的應用價值，本發明操作簡單易行，原料合成便宜易得，可以在各種有機溶劑中進行，也具有較好的空氣穩定性，適用性廣，對于各種取代基都有很好的兼容性。

附圖1為本發明的實施例化合物3ah的X衍生晶體結構數據；

附圖2為本發明的實施例化合物3da的X衍生晶體結構數據。

附圖3-10為本發明的實施例化合物3aa～3ad的核磁共振譜圖數據。

具體實施方式