[發明專利]一種PAR-1拮抗劑、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410352032.8
• 申請日: 2014-07-23
• 公開（公告）號: CN104086501A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 張遠強
• 申請（專利權）人: 張遠強
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04;A61K31/5377;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及與血栓疾病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對血栓性疾病有治療作用的一種全新結構的PAR-1拮抗劑及其制備方法，以及含有它的藥物組合物。

背景技術

蛋白酶激活受體1?(Protease?Activated?Acceptor-1，PAR-1)是最近發現的抗血小板類抗血栓藥物的新靶點。蛋白酶激活受體1又叫凝血酶受體，凝血酶被凝血連鎖激活后通過PAR-1受體作用于血小板從而激活血小板，引起血小板聚集從而引起血栓和凝血。PAR-1引起的血栓中富含血小板成分，是動脈血栓的主要成因。PAR-1拮抗劑能阻斷凝血酶激活血小板，從而阻斷動脈血栓形成，可以用于治療急性冠狀動脈疾病(Acute?Coronary?Syndrome)。已經有幾個PAR-1抑制劑處于臨床研究(Chackalamannil?S.,?Thrombin?Receptor?(Protease?Activated?Receptor-1)?Antagonists?as?Potent?Antithrombotic?Agents?with?Strong?Antiplatelet?Effects,?J.?Med.?Chem.,?2006,?49(18),?5389-5403)。

傳統的用于防治血栓性疾病的藥物分為三類。第一類是抗凝血類，分為直接凝血酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑，該類藥物通過作用于凝血連鎖的不同環節來抑制血栓形成，具有抑制各種血栓形成的作用，如維生素K拮抗劑和Xa因子抑制劑等；第二類是抗血小板類，如COX-1抑制劑和ADP受體拮抗劑等，該類藥物主要用于防治動脈血栓；第三類是纖維蛋白溶解劑，主要用于溶解血液中形成的纖維蛋白。

抗血小板藥物多是傳統的動脈血栓防治藥物，如氯吡格雷和阿司匹林等。這些藥物的缺點是出血風險比較大。而作為新發現的抗血小板類抗血栓藥物的PAR-1拮抗劑，則具有較小的出血風險，因此這類化合物可以作為治療動脈血栓的很有前景的藥物。

本發明公開了一種四氮唑苯乙酮結構的PAR-1拮抗劑，可以用于制備抗動脈血栓疾病的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有良好抗血栓形成活性的具有式I結構的化合物及其藥學上可以接受的鹽。

本發明的另一個目的是提供制備具有式I結構的=的化合物及其藥學上可以接受的鹽的方法。

本發明的再一個目的是提供含有式I結構的及其藥學上可以接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療動脈血栓方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有式I結構的化合物：

(?I?)。

?

本發明所述式I化合物通過以下步驟合成：

化合物II和化合物III在酸或者堿的催化下反應，得到化合物(I)。

????本發明所述式I化合物的藥學上可接受的鹽，包括但是不限于與各種無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸等形成的鹽，也包括與各種有機酸如乙酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸以及各種氨基酸等形成的鹽。

本發明所述式I化合物，可以與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制劑，包括：片劑、膠囊劑。

本發明的組合物，所述的藥學或食品學上可接受輔料選自：填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料、或其它賦形劑。

本發明的組合物，所述的藥學或食品學上可接受輔料。填充劑為填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括淀粉、交聯聚微酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。

本發明所述式I結構的化合物具有PAR-1的拮抗作用，可作為有效成分用于制備抗血栓方面的治療藥物。本發明所述式I結構的化合物的活性是通過體外模型驗證的。