[發(fā)明專利]一種PAR-1拮抗劑及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410351972.5
• 申請(qǐng)日: 2014-07-23
• 公開（公告）號(hào): CN104086500A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張遠(yuǎn)強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 張遠(yuǎn)強(qiáng)
• 主分類號(hào): C07D257/04
• 分類號(hào): C07D257/04;A61K31/5377;A61P7/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及與血栓疾病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對(duì)血栓性疾病有治療作用的一種全新結(jié)構(gòu)的PAR-1拮抗劑及其制備方法，以及含有它的藥物組合物。

背景技術(shù)

蛋白酶激活受體1?(Protease?Activated?Acceptor-1，PAR-1)是最近發(fā)現(xiàn)的抗血小板類抗血栓藥物的新靶點(diǎn)。蛋白酶激活受體1又叫凝血酶受體，凝血酶被凝血連鎖激活后通過(guò)PAR-1受體作用于血小板從而激活血小板，引起血小板聚集從而引起血栓和凝血。PAR-1引起的血栓中富含血小板成分，是動(dòng)脈血栓的主要成因。PAR-1拮抗劑能阻斷凝血酶激活血小板，從而阻斷動(dòng)脈血栓形成，可以用于治療急性冠狀動(dòng)脈疾病(Acute?Coronary?Syndrome)。已經(jīng)有幾個(gè)PAR-1抑制劑處于臨床研究(Chackalamannil?S.,?Thrombin?Receptor?(Protease?Activated?Receptor-1)?Antagonists?as?Potent?Antithrombotic?Agents?with?Strong?Antiplatelet?Effects,?J.?Med.?Chem.,?2006,?49(18),?5389-5403)。

傳統(tǒng)的用于防治血栓性疾病的藥物分為三類。第一類是抗凝血類，分為直接凝血酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑，該類藥物通過(guò)作用于凝血連鎖的不同環(huán)節(jié)來(lái)抑制血栓形成，具有抑制各種血栓形成的作用，如維生素K拮抗劑和Xa因子抑制劑等；第二類是抗血小板類，如COX-1抑制劑和ADP受體拮抗劑等，該類藥物主要用于防治動(dòng)脈血栓；第三類是纖維蛋白溶解劑，主要用于溶解血液中形成的纖維蛋白。

抗血小板藥物多是傳統(tǒng)的動(dòng)脈血栓防治藥物，如氯吡格雷和阿司匹林等。這些藥物的缺點(diǎn)是出血風(fēng)險(xiǎn)比較大。而作為新發(fā)現(xiàn)的抗血小板類抗血栓藥物的PAR-1拮抗劑，則具有較小的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此這類化合物可以作為治療動(dòng)脈血栓的很有前景的藥物。

本發(fā)明公開了一種四氮唑苯乙酮結(jié)構(gòu)的PAR-1拮抗劑，其N-嗎啉基一側(cè)苯環(huán)上為乙氧基取代。可以用于制備抗動(dòng)脈血栓疾病的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有良好抗血栓形成活性的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有式I結(jié)構(gòu)的=的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽的方法。

本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有式I結(jié)構(gòu)的及其藥學(xué)上可以接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療動(dòng)脈血栓方面的應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明具有式I結(jié)構(gòu)的化合物：

。

本發(fā)明所述式I化合物通過(guò)以下步驟合成：

。

化合物II和化合物III在酸或者堿的催化下反應(yīng)，得到化合物(I)。

????本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，包括但是不限于與各種無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸等形成的鹽，也包括與各種有機(jī)酸如乙酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、蘋果酸以及各種氨基酸等形成的鹽。

本發(fā)明所述式I結(jié)構(gòu)的化合物具有PAR-1的拮抗作用，可作為有效成分用于制備抗血栓方面的治療藥物。本發(fā)明所述式I結(jié)構(gòu)的化合物的活性是通過(guò)體外模型驗(yàn)證的。

本發(fā)明的式I結(jié)構(gòu)的化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1?mg-500?mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明式I結(jié)構(gòu)的化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來(lái)決定。這些情況包括：被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)，癥狀的嚴(yán)重程度等。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，下述實(shí)施例僅是用于說(shuō)明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。

實(shí)施例1

。

????反應(yīng)原料：自制，常規(guī)方法。

1.92?g?(10?mmol)化合物II、3.70?g?(10?mmol)化合物III和4.15?g?(30?mmol)固體碳酸鉀在20?mL乙腈中攪拌過(guò)夜，而后升溫回流3小時(shí)。