[發明專利]一種磷霉素氨丁三醇的制備方法

有效

• 申請號: 201410348128.7
• 申請日: 2014-07-22
• 公開（公告）號: CN104086592A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 黃紹智;陳亦文;時孟軍;唐世錠
• 申請（專利權）人: 桂林華信制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/655
• 分類號: C07F9/655;C07C213/08;C07C215/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種磷霉素氨丁三醇的制備方法，其特征在于：包含如下步驟：

(1)制備對甲苯磺酸氨丁三醇鹽：對甲苯磺酸一水合物在無水醇溶液A中與氨丁三醇反應，然后分離干燥得到不含結晶水的對甲苯磺酸氨丁三醇鹽；

(2)制備磷霉素氨丁三醇粗品：對甲苯磺酸氨丁三醇鹽在無水醇溶液B中與左磷右胺鹽一水合物反應得到磷霉素氨丁三醇粗品；

(3)精制磷霉素氨丁三醇：磷霉素氨丁三醇粗品在無水醇溶液C中精制得磷霉素氨丁三醇。

2.根據權利要求1所述的一種磷霉素氨丁三醇的制備方法，其特征在于：包含如下步驟：

(1)制備對甲苯磺酸氨丁三醇鹽：將對甲苯磺酸一水合物與氨丁三醇溶解于無水醇溶液A中，加熱至25～80℃，攪拌至澄清透明，以5～10℃/h的速率降溫至-10～10℃，然后保溫反應0.5～1.5h，離心分離得到固形物，并用無水醇溶液A洗滌固形物，得到對甲苯磺酸氨丁三醇鹽濕品，將對甲苯磺酸氨丁三醇鹽濕品在60～80℃條件下真空干燥，得到不含結晶水的對甲苯磺酸氨丁三醇鹽；

(2)制備磷霉素氨丁三醇粗品：將對甲苯磺酸氨丁三醇鹽溶解于無水醇溶液B中，加熱至40～70℃攪拌，得到澄清溶液，加入左磷右胺鹽一水合物，攪拌均勻，以5～10℃/h的速率降溫至0℃，保溫攪拌反應1h，離心過濾得到固形物，并用無水醇溶液B洗滌固形物，得到磷霉素氨丁三醇粗品；

(3)精制磷霉素氨丁三醇：將磷霉素氨丁三醇粗品用無水醇溶液C溶解，過濾并降溫至35～50℃，添加磷霉素氨丁三醇晶種，保溫0.5～2h，然后以1℃/6分鐘的速率降溫至-10～0℃，攪拌1h，離心分離得到固形物，用無水醇溶液C洗滌固形物，真空干燥4～6h，得磷霉素氨丁三醇。

3.根據權利要求2所述的一種磷霉素氨丁三醇的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中磷霉素氨丁三醇晶種質量為磷霉素氨丁三醇粗品質量0.05-0.15％。

4.根據權利要求1至3中任意一項所述的一種磷霉素氨丁三醇的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中無水醇溶液A為含碳原子數為1～5的醇；所述步驟(1)中無水醇溶液A質量為對甲苯磺酸一水合物質量的1～10倍。

5.根據權利要求1至3中任意一項所述的一種磷霉素氨丁三醇的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中無水醇溶液A為乙醇；所述無水醇溶液A質量為對甲苯磺酸一水合物質量的3～8倍。

6.根據權利要求1至3中任意一項所述的一種磷霉素氨丁三醇的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中對甲苯磺酸一水合物與氨丁三醇的摩爾比為1.0:1.0～1.0:1.3；所述步驟(2)中對甲苯磺酸氨丁三醇鹽與左磷右胺鹽一水合物的摩爾比為1.0:1.0～1.0:1.3。

7.根據權利要求1至3中任意一項所述的一種磷霉素氨丁三醇的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中無水醇溶液B為含碳原子數為1～5的單一或混合醇；無水醇溶液B質量為對甲苯磺酸氨丁三醇鹽質量的5～15倍。

8.根據權利要求1至3中任意一項所述的一種磷霉素氨丁三醇的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中無水醇溶液B為乙醇；無水醇溶液B質量為對甲苯磺酸氨丁三醇鹽質量的6～13倍。

9.根據權利要求1至3中任意一項所述的一種磷霉素氨丁三醇的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中無水醇溶液C為碳原子數1～5的醇；無水醇溶液C質量為磷霉素氨丁三醇粗品質量的1～4倍。

10.根據權利要求1至3中任意一項所述的一種磷霉素氨丁三醇的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中無水醇溶液C為甲醇。