[發(fā)明專利]一種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法及5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410347807.2
• 申請日: 2014-07-21
• 公開（公告）號: CN104356134A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡雅輝
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州市威洛生物科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07C279/14;C07C277/08;C07C229/26;C07C227/18;C07D233/64;A23L1/29;A61K31/519;A61P7/06;A61P25/00;A61P25/24
• 代理公司: 廣州知友專利商標(biāo)代理有限公司 44104
• 代理人: 李海波

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法及5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物和應(yīng)用。?

背景技術(shù)

四氫葉酸鈣主要作為5-甲酰基四氫葉酸及其鹽或5-甲基四氫葉酸及其鹽用于治療由于缺乏葉酸引起的巨紅細(xì)胞性貧血，作為解毒劑用于增強(qiáng)葉酸抗性的相容性。5-甲基四氫葉酸可特別用于藥品和食品添加劑，用作維生素補(bǔ)充劑，用于預(yù)防神經(jīng)管缺陷，用于治療抑郁癥。?

但5-甲基四氫葉酸及其鹽不穩(wěn)定，特別是對氧化高度敏感，因此研究5-甲基四氫葉酸鹽的穩(wěn)定性一直研究的熱點。目前主要采用二種方式，一是在5-甲基四氫葉酸中加入維生素c等抗氧化劑，但實際使用中很不方便，且抗氧化效果不是很明顯。二是將5-甲基四氫葉酸與氯化鈣等堿性金屬鹽反應(yīng)，制成晶體型的5-甲基四氫葉酸鹽(如中國專利CN?1277197A，美國專利US?6,441,168)，制成晶體的5-甲基四氫葉酸鹽，雖然化學(xué)穩(wěn)定性得到了一定程度的解決，但它在水中的溶解度低，使用上不方便(如L-5-甲基四氫葉酸鈣，20℃條件下，在水中溶解度僅1.07％。此外，形成晶體L-5-甲基四氫葉酸鈣生產(chǎn)成本偏高。?

為了克服5-甲基四氫葉酸的上述缺點，制造出化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在水中溶解度大的產(chǎn)品，使之用于生產(chǎn)藥劑或食品添加劑的成分是非常重要的。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法，該制備方法工藝簡單，成本低廉。?

本發(fā)明的目的還在于提供一種通過上述制備方法制備獲得的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物，該化合物在室溫下化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在水中溶解度大(大于50％以上)。?

本發(fā)明的第三個目的在于提供上述5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物作為食品添加劑、營養(yǎng)補(bǔ)充劑以及藥品的應(yīng)用。?

本發(fā)明的第一個目的是通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：一種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物的制備方法，選取堿性氨基酸和5-甲基四氫葉酸，在溶劑作用下，攪拌后，制得5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物。?

本發(fā)明所述堿性氨基酸優(yōu)選為賴氨酸、精氨酸和組氨酸中的一種或幾種。?

天然堿性氨基酸有三種，即賴氨酸、精氨酸、組氨酸，它們都有堿性基團(tuán)，易與5-甲基四氫葉酸中2個羧基形成鹽。?

本發(fā)明所述賴氨酸優(yōu)選為L型賴氨酸，所述精氨酸優(yōu)選為L型精氨酸，所述組氨酸優(yōu)選為L型組氨酸，這三個L型的氨基酸都是天然的氨基酸，已經(jīng)有工業(yè)化大生產(chǎn)。?

本發(fā)明中通常市售的堿性氨基酸是以鹽酸鹽或硫酸鹽形式存在的，為此首選要將堿性氨基酸鹽的酸性氨基酸或硫酸鹽通過陰陽離子交換樹脂脫去氯離子或硫酸根離子，得到溶液經(jīng)濃縮后，加入一定摩爾的5-甲基四氫葉酸，室溫下攪拌時，用噴霧干燥的噴成粉末狀產(chǎn)品，也可以簡單的真空濃縮獲得。還可以通過大量的乙醇或其他有機(jī)溶劑辦法讓產(chǎn)品析晶出來的辦法制備。?

本發(fā)明所述5-甲基四氫葉酸優(yōu)選為其L-型或D型。最好是采用其L型，因為只有L-5-甲基四氫葉酸是被允許使用的食品添加劑或藥品。該5-甲基四氫葉酸也可以采用5-甲基四氫葉酸的外消旋體(D，L)-5-甲基四氫葉酸。?

本發(fā)明所述堿性氨基酸與5-甲基四氫葉酸的摩爾比優(yōu)選為1～4:1。?

本發(fā)明所述堿性氨基酸與5-甲基四氫葉酸的摩爾比最好為2:1。?

本發(fā)明發(fā)明人通過實驗發(fā)現(xiàn)每1摩爾的5-甲基四氫葉酸在水中，可以與2摩爾的堿性氨基酸成鹽，成鹽濃干，得到定量的無定型5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽，也可以將上述的堿性氨基酸的鹽制成晶體化合物。這些化合物已經(jīng)用1HNMR以及HPLC得到證實。?

本發(fā)明制備這種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽，可以在水溶液中進(jìn)行，也可以在水與有機(jī)溶劑如乙醇混合液中進(jìn)行。?

本發(fā)明制得的5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物可以為無定型或晶體結(jié)構(gòu)。令人驚奇的是，本申請發(fā)明人發(fā)現(xiàn)5-甲基四氫葉酸與堿性氨基酸成鹽后形成的化合物，無論是無定型或者是晶體結(jié)，室溫下化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在水中溶解度大(大于50％以上)。?

本發(fā)明的第二個目的是通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：一種5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物，采用上述的制備方法制備獲得。?

本發(fā)明的第三個目的是通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：上述5-甲基四氫葉酸堿性氨基酸鹽化合物作為食品添加劑、營養(yǎng)補(bǔ)充劑以及藥品的應(yīng)用。?