[發(fā)明專利]重組CREG蛋白抑制高血壓血管重塑的醫(yī)藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410345862.8
• 申請日: 2014-07-21
• 公開（公告）號: CN105457015B
• 公開（公告）日: 2019-09-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 韓雅玲;李洋;閆承慧;田孝祥;劉海偉;張劍;鄧捷;康建
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K48/00;A61K45/00;G01N33/68;A61P9/12;A61L31/04;A61L31/16
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 張小勇

本發(fā)明涉及E1A激活基因阻遏子(CREG)蛋白的用途，具體涉及CREG蛋白在制備用于預(yù)防和/或治療高血壓和/或高血壓性血管重塑的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及表達(dá)CREG蛋白的重組載體或重組細(xì)胞在制備用于預(yù)防和/或治療高血壓和/或高血壓性血管重塑的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及含有CREG蛋白、表達(dá)CREG蛋白的重組載體或重組細(xì)胞、或者能夠抑制CREG蛋白表達(dá)下調(diào)的制劑的組合物，以及含有檢測CREG蛋白表達(dá)水平的試劑的試劑盒。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及E1A激活基因阻遏子(CREG)蛋白的醫(yī)藥用途，具體涉及CREG蛋白用于制備對高血壓和/或高血壓性血管重塑具有明確抑制作用的藥物的用途。本發(fā)明還涉及表達(dá)CREG蛋白的重組載體或重組細(xì)胞在制備用于預(yù)防和/或治療高血壓和/或高血壓性血管重塑的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及含有CREG蛋白、表達(dá)CREG蛋白的重組載體或重組細(xì)胞、或者能夠抑制CREG蛋白表達(dá)下調(diào)的制劑的組合物，以及含有檢測CREG蛋白表達(dá)水平的試劑的試劑盒。

背景技術(shù)

高血壓病以動脈血壓升高為特征，是危害人類健康的主要疾病之一，我國人群目前的患病率高達(dá)18.8％，知曉率為30.6％，治療率為24.7％，但平均控制率僅為6.1％。高血壓血管重塑是指長期高血壓環(huán)境下動脈血管結(jié)構(gòu)和功能的適應(yīng)性改變，是高血壓病的一種顯著性病理特征，也是導(dǎo)致高血壓許多機(jī)體并發(fā)癥如動脈粥樣硬化，腦卒中及心、腎功能衰竭的主要原因之一。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)合成增加是血管重塑過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，有充足的證據(jù)表明，血管平滑肌細(xì)胞(vascular smoothmuscle cells，VSMCs)和其他血管壁細(xì)胞(如血管外膜成纖維細(xì)胞，adventitialfibroblasts，AFs等)均參與其中。但遺憾的是，迄今為止，血管重塑形成機(jī)制尚不明確，目前的研究成果還沒有形成有效的藥物和器械以防止血管重塑的發(fā)生。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)是腎臟和心血管功能的主要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，包括血管緊張素(angiotensin,Ang)Ⅰ、Ang Ⅱ、Ang Ⅲ、Ang Ⅳ、Ang1-7、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)以及ACE2等多種成分。Ang II作為RAS中重要的因子，可通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌等方式發(fā)揮其多重性生物功能，如誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、影響細(xì)胞增殖及遷移、促進(jìn)ECM合成等。ACE2是2000年通過克隆技術(shù)新發(fā)現(xiàn)的與人類ACE相關(guān)的羧肽酶，可以降解Ang Ⅱ產(chǎn)生具有血管舒張活性和抗增生作用的Ang1-7，提供一個與Ang Ⅱ抗衡的系統(tǒng)，ACE2高表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，但在產(chǎn)生ECM的關(guān)鍵細(xì)胞VSMCs和心臟成纖維細(xì)胞也有表達(dá)。

E1A激活基因阻遏子(cellular repressor of E1A-stimulated genes，CREG)是一個1998年發(fā)現(xiàn)的參與維持組織及細(xì)胞成熟分化穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)控因子(Veal E,Mol CellBiol,1998；18(9):5032-5041)。但目前尚沒有CREG蛋白用于治療高血壓或抑制高血壓血管重塑的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過大量實驗證明，外源性Ang Ⅱ誘導(dǎo)VSMCs中CREG基因表達(dá)下調(diào)，CREG基因表達(dá)下調(diào)加重Ang Ⅱ誘導(dǎo)的血壓升高和血管重塑，CREG基因過表達(dá)可通過上調(diào)ACE2表達(dá)對抗Ang Ⅱ誘發(fā)的血壓升高和血管重塑，外源性CREG蛋白可對抗Ang Ⅱ誘導(dǎo)的血壓升高和血管重塑，由此完成了本發(fā)明。

本發(fā)明第一方面涉及E1A激活基因阻遏子(CREG)蛋白在制備用于預(yù)防和/或治療高血壓和/或高血壓性血管重塑的藥物中的用途。

本發(fā)明第二方面涉及表達(dá)CREG蛋白的重組載體或重組細(xì)胞在制備用于預(yù)防和/或治療高血壓和/或高血壓性血管重塑的藥物中的用途；其中所述重組細(xì)胞含有表達(dá)CREG蛋白的重組載體，所述重組載體含有編碼CREG蛋白的核苷酸序列。

根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項的用途，其中所述的重組載體為重組腺病毒載體。