[發(fā)明專利]一種馬來酸氟吡汀的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410344088.9
• 申請(qǐng)日: 2014-07-18
• 公開（公告）號(hào): CN104086481A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 莊惠祥;杜豐;蔡孫均
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川新斯頓制藥有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D213/75
• 分類號(hào): C07D213/75;C07C51/41;C07C51/43;C07C57/145
• 代理公司: 成都天嘉專利事務(wù)所(普通合伙) 51211
• 代理人: 鄒翠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種止痛劑馬來酸氟吡汀的合成方法。

背景技術(shù)

馬來酸氟吡汀（Rivastigmine?Hydrogen?Tartrate）系2-氨基-3-乙酸氨基-6-（p-氟苯氨基）-吡啶，乙基-2-氨基-6-【（p-氟苯基）氨基】-3-吡啶-氨基甲酸馬來酸鹽的通用名，其結(jié)構(gòu)式為：

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馬來酸氟吡汀是一種新型止痛劑，馬來酸氟吡汀目前只有德國AWD公司進(jìn)口制劑，目前國內(nèi)無批準(zhǔn)和上市銷售的馬來酸氟吡汀原料藥，而我國市售馬來酸氟吡汀膠囊（科達(dá)得龍）的10粒/盒藥品的價(jià)格為128元/盒，按照患者服用劑量最少每天3粒計(jì)算每日費(fèi)用為38.4元，如果增加服用劑量，費(fèi)用還會(huì)增加。因此，國內(nèi)企業(yè)對(duì)生產(chǎn)馬來酸氟吡汀膠囊的需求非常迫切。

馬來酸氟吡汀原料藥的一般合成需要高壓加氫、酰化、催化等步驟，合成條件比較難控制，合成成本相對(duì)較高，并需要控制其晶型。

如201110112934.0，名稱為“一種馬來酸氟吡汀的合成工藝”，包括以下步驟：1.2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶的合成；2.2-氨基-3-硝基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶的合成；3.2，3-二氨基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶的合成；4.2-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶的合成；5.2-氨基-6-[(4-氟芐基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯馬來酸鹽的合成；6.馬來酸氟吡汀的精制。該合成工藝采用異丙醇來重結(jié)晶，得到的馬來酸氟吡汀是B晶形或A與B晶形的混合物，不能穩(wěn)定得到原研上市的純A晶形。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種馬來酸氟吡汀的合成方法。通過簡化的工藝流程，探索發(fā)現(xiàn)最佳的反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度，找到了一種收率高、成本低、操作簡單、原料易得，適合在工業(yè)化生產(chǎn)中實(shí)現(xiàn)的制備馬來酸氟吡汀純A晶形的方法。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：

一種馬來酸氟吡汀的合成方法，其特征在于：其工藝步驟如下：

A、2-氨基-3-硝基-6-（對(duì)氟芐胺基）吡啶的合成

在反應(yīng)釜中加入異丙醇和對(duì)氟芐胺，攪拌，加入2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和三乙胺，在70-80℃下回流反應(yīng)8-12h，取樣監(jiān)測反應(yīng)完全后，加入氫氧化鈉溶液，減壓濃縮至無溶劑流出，離心得固體，干燥，得到2-氨基-3-硝基-6-（對(duì)氟芐胺基）吡啶；

B、2?-氨基-3-氨基甲酸乙酯-6-（對(duì)氟芐胺基）吡啶的合成

在高壓釜中加入異丙醇、2-氨基-3-硝基-6-（對(duì)氟芐胺基）吡啶和雷尼鎳，密閉高壓釜，依次通入氮?dú)狻錃猓?0-70℃下進(jìn)行氫化反應(yīng)，氫化反應(yīng)結(jié)束后，減壓到常壓，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，40℃以下，滴加氯甲酸乙酯，攪拌，快速滴加三乙胺，在40～50℃的溫度下，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12-18小時(shí)，保溫40～50℃攪拌過夜；

C、馬來酸氟吡汀的合成

將B步驟的反應(yīng)液用氮?dú)膺^濾，將濾液一次性加入攪拌狀態(tài)下的馬來酸水溶液中，析晶，離心得固體，干燥，得到馬來酸氟吡汀粗品，用甲醇和馬來酸溶解粗品，重結(jié)晶后得到馬來酸氟吡汀。

本發(fā)明將馬來酸氟吡汀粗品在甲醇中重結(jié)晶，不僅產(chǎn)品外觀白，純度高，且晶形為純A晶，與市售品晶形一致。

所述的A步驟，回流反應(yīng)8-12h后，降溫至60℃取樣監(jiān)測，保障了取樣的安全。

所述的A步驟的氫氧化鈉溶液為質(zhì)量濃度為4%的水溶液。

所述的A步驟，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶與對(duì)氟芐胺的摩爾比為1:1-1.5，對(duì)氟芐胺過量，保證2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶能夠最大限度的反應(yīng)，過量的對(duì)氟芐胺比2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶更容易除去。

所述的A步驟，2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶與三乙胺的摩爾比為1:3.5-4。本反應(yīng)會(huì)生產(chǎn)一分子氯化氫，需用堿吸收。反應(yīng)不是非常活潑，需三乙胺過量，能極大促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。

所述的B步驟，通入氫氣的壓力為3.0～4.0Mpa，氫氣在高壓下不能與氧氣接觸，因此要先通入氮?dú)馀懦鲅鯕狻?/p>

本發(fā)明所述的C步驟，甲醇與馬來酸氟吡汀粗品的質(zhì)量比≥15，馬來酸氟吡汀結(jié)晶為純A晶形，且質(zhì)量符合要求。

優(yōu)選地，所述的C步驟，馬來酸氟吡汀粗品重結(jié)晶中，馬來酸氟吡汀粗品：甲醇：馬來酸的質(zhì)量比例為1：15-17：0.01-0.05，在該比例下，馬來酸氟吡汀結(jié)晶為純A晶形，且收率和品質(zhì)都很穩(wěn)定。