[發明專利]化合物1-棕櫚酸-2-亞油酸-3-油酸甘油酯、制劑、制備方法及其應用

在審

• 申請號: 201410343081.5
• 申請日: 2014-07-18
• 公開（公告）號: CN105294438A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: 李大鵬
• 申請（專利權）人: 浙江康萊特集團有限公司;浙江康萊特藥業有限公司
• 主分類號: C07C69/587
• 分類號: C07C69/587;C07C67/48;A61K31/231;A61P35/00
• 代理公司: 上海三和萬國知識產權代理事務所(普通合伙) 31230
• 代理人: 章鳴玉

技術領域

本發明涉及有機化學和藥學領域，具體而言，本發明涉及化合物1-棕櫚酸-2-亞油酸-3-油酸甘油酯、制劑、制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

薏苡仁是禾本科薏苡屬植物薏苡Coixlacryma-jobiL.varma-yuen(Roman.)Stapf的成熟干燥種仁，為利水滲濕藥，很久以來為藥食兩用品種。現代研究發現薏苡仁具有鎮痛抗炎、免疫調節、抗潰瘍、降血脂和減肥等藥理作用。近年來，國內外學者通過TLC、HPLC-MS、GC等方法對薏苡仁的化學成分進行了研究，發現其主要的活性成分包括酯類、不飽和脂肪酸類、糖類及內酰胺類等。其中，酯類是首先被發現的具有抗腫瘤活性的成分，也是報道最多最受關注的化學成分，在中國臨床上已經得到普遍應用的康萊特注射液的有效成分便是提自薏苡仁中的酯類。楊玲等[食品科學,2001,22(5):59-62]研究表明，薏苡仁油脂中甘油三酯的摩爾百分比在87.64％-97.66％之間，其次為甘油一酯、甘油二酯和脂肪酸酯。同時，進一步研究表明，薏苡仁油甘油三酯中，相對含量不低于3％的的成分多達8種，如三亞油酸甘油酯(1)、二亞油酸油酸甘油酯(2)、棕櫚酸二亞油酸甘油酯(3)、亞油酸二油酸甘油酯(4)、棕櫚酸亞油酸油酸甘油酯(5)、二棕櫚酸亞油酸甘油酯(6)、三油酸甘油酯(7)和棕櫚酸二油酸甘油酯，約占甘油三酯總量的90％以上。由此可見，薏苡仁油脂成分的復雜性，這必然會使實際生產過程中的質量控制和臨床用藥安全面臨很大的挑戰。

因此，開發一種安全、有效、可控的治療腫瘤的藥物即成為本發明關注的熱點。本發明對上述薏苡仁油甘油三酯成分之一——棕櫚酸亞油酸油酸甘油酯進行了分離，首次制備得到了一種具有式(Ⅰ)結構的化合物，即1-棕櫚酸-2-亞油酸-3-油酸甘油酯，目前尚未見關于此化合物及其藥物制劑用于治療腫瘤的相關報道。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種具有式(Ⅰ)結構化合物，即1-棕櫚酸-2-亞油酸-3-油酸甘油酯：

本發明的又一目的在于提供一種含有式(Ⅰ)結構化合物的藥物組合物，其還可含有藥學上可接受的載體。

本發明的目的還在于提供一種具有式(Ⅰ)結構化合物的制備方法，其包括如下步驟：

(1)薏苡仁油的制備；

(2)1-棕櫚酸-2-亞油酸-3-油酸甘油酯的初步分離；

(3)1-棕櫚酸-2-亞油酸-3-油酸甘油酯的二次分離；

其中，

步驟(1)中薏苡仁油的制備方法為：

取水分≤10％的薏苡仁粉碎成10～300目，采用超臨界流體萃取，分離得到薏苡仁粗油；加入薏苡仁粗油重量40％～58％的石油醚，及適量堿溶液堿煉，分液后取有機相，加入中性氧化鋁和/或高嶺土，過濾，150～180℃減壓干熱滅菌，冷卻過濾，得薏苡仁油；

優選的，

所述超臨界流體萃取溶媒為二氧化碳，萃取溫度30～60℃，萃取壓力19～24Mpa，分離溫度30～60℃，分離壓力6～15Mpa，二氧化碳流量10～5000L/h，連續萃取1～4小時；

所述堿溶液可以為0.5％～3％的氫氧化鉀、氫氧化鈉的水溶液；

所述加入中性氧化鋁和/或高嶺土的過程為：首先加入油重3％～8％的活化中性氧化鋁過濾，濾液加熱至40～50℃，又加入油重2％～6％經活化的高嶺土過濾，減壓除溶劑，再加入油重8％～12％活化中性氧化鋁過濾即可。

更優選的，

取水分≤10％的薏苡仁粉碎成10～300目，采用超臨界二氧化碳萃取裝置萃取，將薏苡仁粉裝入萃取釜，加熱二氧化碳預熱器、萃取釜和分離柱，使萃取溫度達到30～60℃，萃取壓力19～24Mpa，分離溫度達到30～60℃，分離壓力6～15Mpa，萃取薏苡仁油后的超臨界二氧化碳流體進入解析釜解析循環，解析釜可根據需要設一至多個，控制解析溫度30～60℃，解析壓力2～6Mpa，整個循環保持二氧化碳流量10～5000L/h，連續萃取1～4h，自分離柱下端分離得到薏苡仁粗油；

將上述薏苡仁粗油加入油重量40％～58％的石油醚，再加入適量的2％NaOH溶液堿煉，分液后取有機相用純化水進行水洗，取水洗后有機相加適量丙酮破乳后，取上層油溶液，加入油重3％～8％的活化中性氧化鋁過濾，取濾液加熱到40～50℃后，加入油重2％～6％經活化的高嶺土過濾。濾液減壓回收溶劑后，再加油重8％～12％活化中性氧化鋁過濾得油，過濾后的油再經150～180℃減壓干熱滅菌1～3h，冷卻后經≤0.2μm微孔濾膜過濾，得薏苡仁油。

其中，