[發明專利]一種肺部吸入的姜黃素磷脂復合物殼聚糖微球及其制備方法

在審

• 申請號: 201410341770.2
• 申請日: 2014-07-18
• 公開（公告）號: CN105250244A
• 公開（公告）日: 2016-01-20
• 發明（設計）人: 張繼芬;徐曉玉
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K47/48;A61K31/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種肺部吸入的微球制劑，具體地說是一種姜黃素磷脂復合物殼聚糖微球及其制備方法。

本發明屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

肺部給藥途徑的應用已有數千年歷史。肺部給藥能直接將藥物送達到作用部位，降低藥物在其他組織中的分布；肺部吸收面積大，血流豐富，藥物吸收迅速，且無肝臟首過效應，使肺部給藥具有了提高藥物的生物利用度和肺部的藥物濃度，減少藥物用量，減輕或避免藥物不良反應等優點，成為治療肺炎、支氣管哮喘、肺結核等肺部疾病的有效給藥途徑。

目前臨床常用的肺部吸入制劑主要是定量吸入氣霧劑。定量吸入氣霧劑存在以下缺點：(1)常用的拋射劑氟氯烷烴類可破壞大氣臭氧層，在體內蓄積有一定的心臟毒性；(2)使用時需要將裝置的觸發與吸氣協調，患者不易操作，轉運效率低下。干粉吸入劑是肺部吸入給藥的另一種形式，是將微粉化藥物或/與載體以膠囊、泡囊等形式，由患者采用特制的吸入裝置主動吸入至肺部。干粉吸入劑無需拋射劑及壓力容器，避免了呼吸和霧化之間的協調問題，簡單易操作，現已取代了部分傳統的壓力型定量吸入氣霧劑品種，成為一種新的治療手段。

干粉吸入劑要求制劑有良好的粉霧性、有效的肺部沉積率、較低的肺部清除率和良好的載體安全性等。殼聚糖微球符合這些要求，適用于肺部給藥系統：(1)殼聚糖與呼吸道和肺泡上皮細胞的生物相容性好，且具有良好的生物降解性；(2)殼聚糖帶正電荷，能與肺泡粘膜的負電荷相互作用，提高粘附性，降低清除率，延長肺部滯留時間；(3)具有溶脹性，其微粒在濕潤的肺部沉積后即可吸水溶脹，體積徑增大，避免巨噬細胞的吞噬，降低清除率；(4)可控制藥物釋放速率；(5)殼聚糖能打開細胞連接，促進藥物吸收，且對粘膜功能的影響是可逆的。

磷脂復合物是藥物與磷脂以1∶1或1∶2的摩爾比通過共價鍵連接形成的一種脂質類載體，具有改善藥物的溶解性，增強吸收，提高生物利用度等作用。肺泡表面成分的70-85％為磷脂類物質，以磷脂為主要材料的載體在肺部給藥中具有生物相容性好，且吸收等獨特優勢。

姜黃素類化合物是從姜科植物姜黃的根莖中提取的一類有效成分，主要包括姜黃素、去甲氧基姜黃素、二去甲氧基姜黃素等。姜黃素類化合物在預防和治療肺纖維化、肺癌等肺部疾病方面展現出良好的治療價值和應用前景。然而，姜黃素類化合物水溶性極差，口服生物利用度極低，肺部藥物濃度更低，限制了其臨床應用。

發明內容

本發明的目的是提供一種可用于肺部吸入的姜黃素磷脂復合物殼聚糖微球及其制備方法，以用于干粉吸入劑經肺部給藥治療肺纖維化、肺癌。

本發明的技術方案為：

一種肺部吸入的姜黃素磷脂復合物殼聚糖微球，由以下重量份的組分組成：

姜黃素類化合物：1份

磷脂：2-4份

殼聚糖：4-10份

三聚磷酸鈉：2-20份

所述的姜黃素類化合物由姜黃素、去甲氧基姜黃素、二去甲氧基姜黃素中的一種或多種組成。

所述的殼聚糖脫乙酰度≥90％，黏度在70-300mpa·s之間。

所述的微球的制備方法，步驟如下：

(1)將姜黃素類化合物和磷脂溶于無水乙醇，水浴攪拌3-12h，再注入到純化水中，制得姜黃素磷脂復合物水分散液；

(2)將殼聚糖溶于0.5-2wt％的冰醋酸中，配制成一定濃度的殼聚糖溶液，再傾入上述步驟(1)的水分散液中，混合均勻，在持續攪拌條件下滴加三聚磷酸鈉溶液；

(3)將上述步驟(2)的溶液噴霧干燥，制得粉末微球：

所述的微球的制備方法，其特征在于：所述的水浴溫度為40-60℃，無水乙醇與純化水的體積比為1∶40-1∶100。

所述的微球的制備方法，其特征在于：所述的殼聚糖溶液濃度為1-3％(w/v)，三聚磷酸鈉濃度為0.1-3％(w/v)，三聚磷酸鈉的用量為殼聚糖質量的0.5-2倍。

所述的微球的制備方法，其特征在于：攪拌的轉速為1000-2500rpm。

所述的微球的制備方法，其特征在于：所述的噴霧干燥條件為：進口溫度：120-160℃，進樣速度：1-10ml·min^-1，噴霧壓力：0.1-0.3Mpa。

制得的微球粉末為圓整的球形，表面光滑，粒徑在1-10μm，優選1-5μm，粒徑分布均勻。