[發明專利]一種埃索美拉唑鈉化合物及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201410341353.8
• 申請日: 2014-07-17
• 公開（公告）號: CN104086531B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發明（設計）人: 謝安云
• 申請（專利權）人: 長沙市華美醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P31/04;A61P1/04
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司11223
• 代理人: 王彩霞

技術領域

本發明涉及一種埃索美拉唑鈉化合物，該埃索美拉唑鈉化合物的制備方法，還涉及含有該埃索美拉唑鈉的藥物組合物。

背景技術

埃索美拉唑是奧美拉唑的S-旋光異構體，是全球首個異構體質子泵制劑，由阿斯利康制藥有限公司研制開發，2005年3月被FDA批準上市。埃索美拉唑通過特異性的靶向作用機制減少胃酸分泌，抑制胃壁細胞質子泵減少胃酸分泌。作用部位和機理為埃索美拉唑在壁細胞泌酸微管的高酸環境中濃密并轉化為活性形式，從而抑制該部位的H⁺/K⁺-ATP(質子泵)，對基礎胃酸分泌和刺激胃酸分泌均產生抑制。

埃索美拉唑鈉化學名稱為：S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基-1H-苯并咪唑鈉，其結構簡式如下：

目前口服埃索美拉唑能獲得良好臨床效果，但是在某些患者，如吞咽困難、嘔吐、急性上消化道出血及外科手術恢復期患者，不能通過口服給藥途徑，靜脈注射途徑就為首選的方式。埃索美拉唑鈉作為鈉鹽，在水中溶解性良好。但是，埃索美拉唑鈉是堿性物質，對堿穩定，遇酸極易降解，對氧不穩定。

在國際專利申請公開WO10/003974介紹了新的高化學純度埃索美拉唑鈉的制備方法，但其制備的埃索美拉唑鈉的新晶型粗品含有5～15％的甲醇，其為埃索美拉唑鈉的甲醇化物，此時原料中的甲醇殘留嚴重超標，之后對甲醇殘留超標(10.0％)的原料藥所用的干燥方法，具體為，用水飽和的氮氣在40℃下吹入產物至少6小時，并在35℃下進一步真空干燥10～16h，來控制甲醇殘留，結果成品中的殘留溶劑很難控制，而且耗時長，很難在工業化生產上實現。

中國專利公開第CN102813654A公開了一種埃索美拉唑鈉組合物，具體公開了其制備方法，將埃索美拉唑鈉的粗品用甲醇和乙腈的混合溶液溶劑，過濾后的溶液加入乙腈或異丙醚或甲基異丁基甲酮，析晶，得到的埃索美拉唑晶體。但是所得的晶體的穩定性有待提高。如CN102746273A、CN102746272A也公開了一種埃索美拉唑鈉多晶型物，CN102089296A公開了埃索美拉唑鈉的晶型P和晶型Q，這些不同的晶態被稱為同質多晶，而化合物的穩定性會隨著同質多晶的每種多晶型的改變而改變。所以對于同樣的埃索美拉唑鈉化合物，其不同的晶形、多晶型物在穩定性、物理性質、溶解性等方面是有差異的。這些埃索美拉唑鈉的穩定性有一定的改善，但是在環境不好的條件下存放，其穩定還是比較差。

因此在藥品生產過程中，找到穩定性強、利于長期貯存或者說在一定環境下保持其特定物理、化學性質穩定的多晶型具有重要意義。

為此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的是提供一種埃索美拉唑鈉化合物，該化合物為一種埃索美拉唑鈉晶體，該化合物的穩定性好，而且對幽門螺桿菌具有更強的抑菌效果。

本發明的另一目的提供一種埃索美拉唑鈉化合物晶體的制備方法。

本發明的再一個目的是提供一種埃索美拉唑鈉藥物組合物，其包括活性組分埃索美拉唑鈉以及藥學上可接受的輔料可制備成注射用凍干粉針劑。

一種埃索美拉唑鈉化合物，使用Cu-Kα₁射線測量的X-射線粉末衍射如附圖1所示，所述的埃索美拉唑鈉含有1.5個結晶水。

所述的埃索美拉唑鈉的化學結構簡式為：

上述的埃索美拉唑鈉化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：

(1)將埃索美拉唑鈉固體加入水、四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，加熱到35～45℃，溶解埃索美拉唑鈉固體，所述的混合溶劑中水、四氫呋喃和乙腈的體積比為8：(2～3)：(2.5～3.5)；

(2)控制溫度在35～45℃的條件下，在步驟(1)得到的溶液中加入石油醚；

(3)加入石油醚之后，以速率為5～6.5℃/min降溫至-10～0℃，在-10～0℃靜置5～8小時，析出晶體，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥后2～4小時，得到埃索美拉唑鈉。

其優選的，步驟(1)中，水、四氫呋喃和乙腈之間的體積為8.0：(2.5～3.0)：(2.5～3.0)。

所述的石油醚的體積為混合溶劑體積的5～7.5倍，其優選6.5～7.5倍。

一種埃索美拉唑鈉組合物，可以為口服制劑或液體制劑，所述的液體制劑為口服液、凍干粉針、注射液等。

所述的注射用埃索美拉唑鈉組合物，其包括如下組分：

埃索美拉唑鈉??????????????????40～50重量份