[發明專利]溫度敏感型聚合物及原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料及其制備方法

在審

• 申請號: 201410340324.X
• 申請日: 2014-07-17
• 公開（公告）號: CN104130348A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 朱肖杰;朱小敏;孟建文;李紅梅;張素文;羅西友;王傳棟
• 申請（專利權）人: 山東省醫療器械研究所
• 主分類號: C08F220/54
• 分類號: C08F220/54;C08F220/18;A61L31/04;A61L31/14
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 劉麗

技術領域????

本發明涉及血管栓塞材料技術領域，特別涉及一種具有溫度敏感特性的聚合物，還涉及含有該溫度敏感特性的聚合物的原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料，還涉及所述原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料的制備方法。

背景技術???

臨床栓塞治療是介入醫學治療中的重要技術，它的作用機理是將栓塞材料有控制地注入病變器官的供應血管或病變血管內，使之發生閉塞、中斷供血，以達到控制出血、閉塞血管性病變、治療腫瘤以及消除病變性器官的目的。可用于治療血管病（動靜脈畸形、動靜脈瘺）、富血性腫瘤（肝癌、腎癌、子宮肌瘤）、器官滅活、血流改道等。

介入栓塞術的關鍵是實施栓塞的過程，它關系到治療的成敗、療效和并發癥等。栓塞過程有五個關鍵部分：①首先明確診斷；②準確插管；③選擇適當栓塞劑；④正確的栓塞劑釋放技術；⑤最后控制栓塞程度。其中，栓塞劑主要由栓塞材料組成，因此，栓塞材料對栓塞術的成功與否起著非常關鍵的作用。

目前，國內外已使用的液體栓塞材料主要有：α-氰基丙烯酸正丁酯（NBCA），Onyx，甲基丙烯酸共聚物等。α-氰基丙烯酸正丁酯難以操作，具有粘附性，存在微導管粘附于血管壁的危險，粘附率達3%。Onyx等雖然具有非粘附性，因其需溶劑作為輸送載體，而溶劑DMSO具有血管毒性、強腐蝕性和致血管壞死的性質，可能會引起嚴重的并發癥。甲基丙烯酸酯共聚物等以乙醇作為溶劑，容易導致供血動脈痙攣和血管內膜損害。原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料克服了上述缺點，具有非粘附性，易于操作，不存在“粘管”現象；無需有機溶劑輸送，避免了血管毒性引起的并發癥；無毒、無抗原性、具有較好的生物相容性；具有溫敏特性，常溫時以水溶液狀態存在，導管中輸送方便，體溫時在靶部位迅速固化，實現栓塞。

我國介入治療的技術水平不亞于發達國家，現正由大中城市向中小城市發展、普及，然而，所用栓塞材料90%依靠進口，每年要耗費大量外匯，由于進口材料價格昂貴，給病人帶來沉重的經濟負擔。研制出性能優異、價格低廉的栓塞材料，既能滿足國內臨床需要，又能提高我國介入治療的水平，又可減輕病人經濟負擔，節約外匯，建立起我們的民族產業，具有重要的社會效益和經濟效益。

本申請人曾經成功制備了N-異丙基丙烯酰胺和N-正丙基丙烯酰胺以一定比例共聚所得的聚合物，并和顯影劑溶于溶劑得到栓塞劑（專利號：ZL200410037836.5?）；此栓塞劑使用時聚合物從溶劑中沉淀分離出來達到栓塞的目的，顯影劑隨溶劑而流失，無法在病灶部位存留，只適合AVM類的小病灶，但是但對于像肝癌，肺癌，腎癌，動靜脈瘺等實體比較大的腫瘤就不合適，不僅栓塞效果不好，而且需要大量的栓塞劑，增加了病人的經濟負擔。而原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料解決了此類問題，栓塞材料的原位凝膠化可以形成比較大的栓塞體，快速而有效的對病灶進行栓塞，且可以將顯影劑保留在栓塞部位，達到術后顯影的目的，拓展了溫敏液體栓塞劑的栓塞適用范圍。

目前現有的技術文件申請號為200610124539.3，用于血管栓塞材料的溫敏納米凝膠體系和200910308746.8，一種溫敏納米凝膠類血管栓塞材料及其制備，這兩個專利都是以聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）類聚合物為基礎的溫敏納米凝膠體系。將N-異丙基丙烯酰胺和疏水性烯丙基類單體在交聯劑N-取代的雙丙烯酰胺的作用下，進行共聚；得到的共聚物在分散介質中充分溶脹，再經高剪切勻質機乳化使其分散均勻，得到溫敏納米凝膠分散體。將上述的溫敏納米凝膠分散體封口，60-Co輻照滅菌，即得溫敏納米凝膠體系的血管栓塞材料。

以這種方法制備的栓塞材料存在兩個問題：1、產品是以納米凝膠凍干粉充分溶脹并經過勻質機乳化分散而得，所以會存在a、流動性差，b、對導管的選擇范圍窄，c、對操作人員的操作手法要求高，d、在栓塞部位進行血管栓塞時會發散等問題；2、體系中含有碘海醇或者碘佛醇類造影劑，經60-Co輻照滅菌后，碘單體會從體系中分解游離出來，手術時達不到造影的目的。

發明內容???

為了解決以上現有技術中溫度敏感型聚合物存在的流動性差，對導管的選擇范圍窄，對操作人員的操作手法要求高，進行血管栓塞時會發散，碘單體容易發生游離的問題，本發明提供了一種改進聚合物結構，提高聚合物的內聚性，使其栓塞時可得到原位凝膠，避免聚合物發散導致誤栓，可溶于對人體無毒副作用的注射用水，具有合適的流動性的溫度敏感型聚合物。

本發明還提供了由此溫度敏感型聚合物制備得到的原位凝膠化溫度敏感型液體栓塞材料。