[發(fā)明專利]一種合成氧化呋咱化合物的新方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410338114.7
• 申請日: 2014-07-16
• 公開（公告）號: CN104119289A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發(fā)明（設計）人: 袁偉成;趙建強;周鳴強;左鍵;崔寶東;張曉梅
• 申請（專利權）人: 成都麗凱手性技術有限公司
• 主分類號: C07D271/08
• 分類號: C07D271/08
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 楊兵

技術領域

本發(fā)明涉及有機化學及醫(yī)藥領域，特別涉及一種合成氧化呋咱化合物的新方法。

背景技術

氧化呋咱化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，廣泛應用于醫(yī)藥領域。研究表明，氧化呋咱化合物能夠在體內釋放NO遞質，活化鳥苷酸環(huán)化酶，而且此類化合物還具有殺菌、抗腫瘤、抗炎活性以及改善心血管功能的作用。例如：3-氰基-4-苯基氧化呋咱能在硫醇輔酶因子的作用下釋放NO，因而該類化合物是潛在的NO釋放藥物；在大鼠動物模型中的實驗結果表明，3-氰基-4-苯基氧化呋咱能夠用于吸血蟲病的化學治療，且效果優(yōu)于目前使用的藥物PZQ?；4-甲基-3-(芳基磺酰基)-氧化呋咱是一類具有生物活性的氧化呋咱衍生物，可用作潛在的血小板聚合抑制劑。

目前合成氧化呋咱化合物的方法主要有：α-硝基肟的脫水；氰基氮氧化合物的二聚；α-二肟的氧化以及苯乙烯的氧化。比如在Tetrahedron?Letters?41?(2000),?8817上刊登的“Alumina?promoted?cyclization?of?a-nitro-oximes:?a?new?entry?to?the?synthesis?of?1,2,5-oxadiazoles?N-oxides?(furoxans)”，即是前述的α-硝基肟的脫水的方法，但是該文中所用的α-硝基肟的脫水合成方法需要使用10?摩爾當量?的酸性Al₂O₃，如此大量的酸性Al₂O₃后處理中會吸附很多產物，導致產物收率低，收率為60%左右，廢鋁處理也很麻煩，對環(huán)境不友好，且該方法不適用于R₁為芳基取代的氧化呋咱化合物的合成。再如在Synthesis?2013,?45,?1524?上刊登的“Synthesis?of?Furoxans?from?Styrenes?under?Basic?or?Neutral?Conditions”，文中提及的合成方法需要使用比較昂貴且很不環(huán)保的四氟硼酸亞硝為氧化劑，且只能以中等偏下的收率得到氧化呋咱化合物。又如申請?zhí)枮?01010232735.9的中國專利申請公開了一種氧化呋喃咱化物的合成方法，該方法是采用肟與NCS的二聚合成，NCS(氯代丁二酰亞胺)價格昂貴，而且該方法只能獲得取代基對稱的氧化咱呋喃化合物，得到的氧化咱呋喃化合物種類有限，適用范圍窄。

發(fā)明內容

本發(fā)明的發(fā)明目的在于：提供一種合成氧化呋咱化合物的新方法，以解決上述的適用范圍窄、成本高、收率低、不環(huán)保的問題。

本發(fā)明采用的技術方案是這樣的：一種合成氧化呋咱化合物的新方法，包括以下步驟：

分別稱取如式(1)的α-硝基肟類化合物、式（3）的磺酰氯類化合物，然后加入溶劑，置于反應容器中，在-10?℃～50?℃下攪拌反應，最后加入堿，繼續(xù)攪拌，反應完全后分離純化得到如下述式(2)的氧化呋咱化合物，

（Ⅰ）

其中，所述式(1)的α-硝基肟類化合物的摩爾濃度為0.033～0.2?mol/L；

所述式(1)的α-硝基肟類化合物與式（3）的磺酰氯類化合物的摩爾比為1:1.1～1:2；

所述堿選自有機堿或無機堿，所述有機堿選自C₁～C₆脂肪類有機胺、二異丙基乙基胺、六水三乙烯二胺中的一種，所述無機堿選自堿金屬、堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽中的一種；

所述溶劑選自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六烷、氯苯、丙酮中的一種；

所述式(1)和式（2）中的R1基選自芳基、雜芳基、烷基、酯基中的一種；所述式(1)?和式（2）中的R2基選自氫、芳基、雜芳基烷基、酯基、氰基中的一種；

所述式（3）中的R3基選自甲基、苯基、對甲苯基、對硝基苯基中的一種。本方法可以在反應容器中加入攪拌子，以實現攪拌的目的。

上述方法也是采用α-硝基肟的脫水的原理合成得到氧化呋咱化合物，該合成原理是通過下列的式（Ⅱ）實現的），這種方法反應條件溫和，該方法可以獲得多種不同取代基的氧化呋咱化合物，適用范圍較廣，可以得到取代基不同的非對稱氧化呋咱化合物，而且所采用的原料磺酰氯類化合物相對于NCS價格便宜，整個反應的周期較短（僅需20分鐘），較己報道方法大為縮短（48小時以上），成本低，收率較高（收率可達95%以上），較已有報道方法大為提高（一般收率小于60%），而且本方法也沒有污染物排放，環(huán)境友好。