[發明專利]一種包含二氫卟吩e6的多聚體白蛋白納米球及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410337774.3
• 申請日: 2014-07-16
• 公開（公告）號: CN104162171B
• 公開（公告）日: 2017-06-23
• 發明（設計）人: 蔡林濤;盛宗海;胡德紅
• 申請（專利權）人: 深圳先進技術研究院
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K45/00;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司44202
• 代理人: 郝傳鑫,熊永強

本申請要求于2013年9月27日提交中國專利局的申請號為201310449770.X，其發明名稱為“一種多聚體白蛋白納米球及其制備方法和應用”的中國專利申請的優先權，其部分內容通過引用結合在本申請中。

技術領域

本發明涉及生物醫藥材料領域，具體涉及一種多聚體白蛋白納米球及其制備方法和應用。

背景技術

納米技術的興起使得基于高分子納米微粒的藥物輸送得到了廣泛的關注，白蛋白具有可生物降解、無毒、無抗原性等諸多特點，被認為是一個理想的藥物載體。而通常單個白蛋白分子的尺寸在幾個納米以內，不適合直接用于載藥，超聲乳化法和去溶劑法可制得粒徑小于1μm的白蛋白納米球，可用于運載藥物，但由于白蛋白分子的水溶性高，該類方法制得的白蛋白納米球載體的釋藥性能不易于控制，如何使白蛋白納米顆粒在水中有良好的穩定性，且在稀釋條件下不溶解是目前制備技術上的難點。

戊二醛等交聯劑常被用來穩定得到的納米球，但戊二醛會非選擇性的結合白蛋白表面的氨基位點，在生物體內會釋放出醛類殘基，對生物體有著顯著毒副作用。因此，有必要提供一種制備安全、穩定性高的白蛋白納米球的方法。

二氫卟吩e6(chlorin e6，Ce6)作為第二代光敏劑，具有無毒、腫瘤組織高選擇性及非腫瘤組織清除率高等優點，在光照和氧存在下能夠產生單線態氧和/或自由基而用于腫瘤的光動力學治療。但是，二氫卟吩e6不溶于水，無法制成穩定的水溶液體系，即使先用有機溶劑溶解二氫卟吩e6，然后再分散在水溶液中，二氫卟吩e6也是以懸濁液形式存在，很難被細胞有效地攝取；而且，有機溶劑本身對細胞也存在一定的毒性。因此，如何提高Ce6的親水性，使Ce6快速、有效地進入細胞以提高光動力學治療的療效是目前研究的熱點。

發明內容

為解決上述問題，本發明提供了一種多聚體白蛋白納米球，該多聚體白蛋白納米球包括含巰基和/或二硫鍵的白蛋白分子，所述白蛋白分子之間通過二硫鍵相互連接，在稀釋條件下有較高的穩定性；此外，該多聚體白蛋白納米球的粒徑為10～1000nm，且其尺寸均一，分散性好，是運載藥物或造影劑等目標投遞物的良好載體，有利于在患者體內長時間有效、安全、穩定地釋放投遞物；本發明還提供了一種多聚體白蛋白納米球的制備方法和應用。

第一方面，本發明提供了一種多聚體白蛋白納米球，所述多聚體白蛋白納米球包括含巰基和/或二硫鍵的白蛋白分子，所述白蛋白分子之間通過二硫鍵相互連接，所述多聚體白蛋白納米球的粒徑為10～1000nm。

優選地，所述含巰基和/或二硫鍵的白蛋白分子為人血清白蛋白、牛血清白蛋白、豬血清白蛋白、重組血清白蛋白和血紅蛋白中的至少一種。

優選地，所述多聚體白蛋白納米球中包載有目標投遞物。

進一步優選地，所述目標投遞物為抗癌藥物和造影劑中的至少一種。

進一步優選地，所述抗癌藥物為鉑及鉑的配合物、5β,20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R,3’S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯](紫杉醇)、(7S：9S)-9-羥乙?；?4-甲氧基-7,8,9,10-四氫-6,7,9,11-四羥基-7-0-(2’,3’,6’,-三去氧-3’-氯基-a-1-來蘇已吡喃基)-5,12-萘二酮(阿霉素)、(E,E)-1,7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(姜黃素)、1,3,5,8-四甲基-2,4-二(a-羥乙基)卟酚-6,7-二丙酸(血卟啉)、4-乙基-4，12-二氧-4-羥-1H-吡喃(3'，4'，6，7)吡吲哚(1，2-6)喹啉-3，14-二酮(喜樹堿)、(2S-反式)-18-羧基-20-(羧甲基)-13-乙基-2,3-二氫3,7,12,17-四甲基-8-乙烯基-21H,23H-卟吩-2-丙酸(二氫卟吩e6)、IR700碘化物和11-氯-1,1'-二正丙基-3,3,3',3'-四甲基-10,12-三亞甲基吲哚三碳花青碘鹽(IR780)中的至少一種。