[發明專利]一種依澤替米貝中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201410335850.7
• 申請日: 2014-07-16
• 公開（公告）號: CN105272852B
• 公開（公告）日: 2019-04-23
• 發明（設計）人: 嚴普查;李原強;車大慶;章向東;李運廣
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥物科技有限公司
• 主分類號: C07C67/30
• 分類號: C07C67/30;C07C69/734;C07C27/02;C07C59/66
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本發明涉及醫藥合成技術領域，具體涉及一種依澤替米貝中間體化合物及其制備方法，具體為式Ⅲ化合物經氧烴化反應制備式Ⅱ化合物，，R為乙基、丙基、異丙基、丁基或芐基，優選的，R為乙基。式Ⅱ化合物與芐基2,2,2?三氯乙酰亞氨酸酯反應制備得到式Ⅰ化合物，。

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域，具體涉及一種依澤替米貝的制備方法。

背景技術

下述化合物結構式如下：

，

是制備依澤替米貝的中間體，其制備依澤替米貝的路線可參考專利WO2010113175（公開日2010-10-7，申請人：Matrix laboratories Ltd），具體如下：

。

中國專利ZL200580016190.5（申請人：塞諾菲-安萬特德國有限公司）提供了一種下述中間體化合物Ⅸ的制備方法，

，

為羥基酯式Ⅷ化合物上保護基后制備式Ⅸ化合物，其反應路線如下：

。

具體在實施例2、實施例18和實施例20中制備得到了3種式Ⅸ化合物，

，

，

。

但該專利并未提供上芐基的方法，這是因為對于酯基取代的式Ⅷ化合物，由于酯基的活性很高，這使得引入芐基會出現副產物與雜質。

WO2007017705（公開日2013-3-21，申請人：Astellas Pharma Inc., Japan）提供了一種上述依澤替米貝中間體化合物的制備方法，

，

具體為式Ⅲ化合物上保護基后與強堿反應制備依澤替米貝中間體化合物，其實施例3中制備得到了保護基為芐基的式Ⅳ化合物。該專利之所以能引入芐基，是因為式Ⅲ化合物含有酰胺基團，酰胺基團的活性相對于酯基較低，在引入芐基時反應較上述的中國專利ZL200580016190.5較易進行，但是仍然還是會出現副產物與雜質，并且在后續的水解反應中需要比較苛刻的條件。

考慮到芐基具有在后續制備依澤替米貝時容易脫除的性質，所以有必要提供一種易于上芐基保護基，并使得副產物和雜質相對較少的方法。

發明內容

本發明提供了一種依澤替米貝的中間體化合物，并提供了與芐基試劑反應制備該中間體化合物的方法。該方法克服了由于酯基活性高，而使得在上芐基的過程中，容易出現副產物和雜質的缺點，能得到高收率和純度的芐基保護產物。

本發明一方面提供了一種依澤替米貝的中間體式Ⅰ化合物，其結構式如下：

，

其中R為乙基、丙基、異丙基、丁基或芐基，優選的，R為乙基。

本發明另一方面提供了該依澤替米貝中間體式Ⅰ化合物的制備方法，為式Ⅱ化合物與芐基 2,2,2-三氯乙酰亞氨酸酯反應制備得到式Ⅰ化合物。其反應式如下：

，

其中R為乙基、丙基、異丙基、丁基或芐基，優選的，R為乙基。

其中所述式Ⅱ化合物由式Ⅲ化合物經氧烴化反應制備。其反應式如下：

，

其中R為乙基、丙基、異丙基、丁基或芐基，優選的，R為乙基。

式Ⅰ化合物能進一步經水解反應制備依澤替米貝的另一中間體，其反應式如下：

。