[發明專利]甾體烯酮類化合物蕨藻烯酮及其制備和用途

有效

• 申請號: 201410335098.6
• 申請日: 2014-07-15
• 公開（公告）號: CN104163844A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: 毛水春;李佳;郭躍偉;劉定權;楊鵬
• 申請（專利權）人: 南昌大學
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說涉及一種從中國總狀蕨藻中分離得到的具有特異支鏈的甾體類化合物。

背景技術

總狀蕨藻?Caulerpa?racemosa?(Forssk?l)?J.?Agardh系綠藻門?(Chlorophyta)?綠藻綱?(Chlorophyceae)?管藻目(Siphonales)?蕨藻科?(Caulerpaceae)?蕨藻屬（Caulerpa）海洋植物，主要分布于熱帶和亞熱帶海域，生長在潮間帶以下的巖石、珊瑚礁上或者中、低潮帶的沙地上。在我國海域也有廣泛分布，主要集中于福建東山、臺灣、海南、西沙、廣東沿海。

糖尿病(diabetes?mellitus)?是一組由遺傳和環境因素相互作用而引起的臨床綜合癥。目前，一般將糖尿病分為兩類，I-型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病，insulin-dependent?diabetes?mellitus，IDDM)?與II-型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病，non-insulin-dependent?diabetes?mellitus，NIDDM)。糖尿病中90％以上是II-型糖尿病。

II-型糖尿病的特點是胰島素敏感組織如骨骼肌、肝、脂肪組織對胰島素作用的抵抗。蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPases)在平衡細胞內胰島素作用通路中相關蛋白酪氨酸磷酸化水平中的作用越來越受到重視，成為治療II-型糖尿病的新途徑。PTPase包括一大族跨膜(受體型)和胞內(非受體型)酶，參與調控一系列重要生命過程。目前，對PTPase在胰島素通路中受體或受體后環節影響正常胰島素作用的研究，主要集中在LAR-PTPase、SHPTP-2、PTP1B。

PTP1B是第一個被鑒定的蛋白酪氨酸磷酸酯酶(?protein?tyrosine?phosphatase)，通過PTP1B?剔除的老鼠實驗表明，?PTP1B通過對胰島素受體的脫磷酰化，進而在調節胰島素敏感性和脂肪代謝過程中起著非常重要的作用。因而，選擇性的、高活性的PTP1B抑制劑在II-型糖尿病、肥胖癥及其并發癥的治療中有重要的價值。

發明內容

本發明是從中國總狀蕨藻（C.?racemesa）中提取分離得到的具有特異支鏈的甾體類化合物蕨藻烯酮（Caulerpenone）。經藥理試驗研究表明，該化合物對蛋白絡氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B)具有顯著抑制活性。

因此，本發明的一個目的是提供新的甾體類化合物蕨藻烯酮。

本發明的另一個目的是提供所述蕨藻烯酮的制備方法。

本發明的進一步目的是提供所述蕨藻烯酮的用途。具體地說，所述蕨藻烯酮在制備蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)?抑制劑的藥物中的應用，進一步在制備治療糖尿病、肥胖癥及其并發癥的藥物中的應用。

根據本發明的第一個目的，本發明首次從總狀蕨藻中發現了一個支鏈特異的甾體類化合物蕨藻烯酮，其化學結構如下所示：

。

根據本發明的第二個目的，本發明提供所述蕨藻烯酮的制備方法，它是從總狀蕨藻中分離得到的，具體步驟如下：

1）制備提取物浸膏

將冷凍的總狀蕨藻（C.?racemosa）用乙醇按常規滲漉提取，得提取液，將提取液減壓濃縮回收乙醇，得粗浸膏；

2）分離純化

(1)將上述提取物分散于水中成混懸液，將混懸液依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，所得萃取液濃縮分別得到石油醚提取浸膏、乙酸乙酯提取浸膏和正丁醇提取浸膏；

(2)?將乙酸乙酯浸膏進行硅膠柱層析，以石油醚/丙酮梯度洗脫，根據TLC顯色合并相似流份得到5個組分（A-E）；其中組分B（石油醚/丙酮體積比85:15洗脫部分）經Sephadex?LH-20凝膠柱層析，以二氯甲烷/甲醇體積比1:1洗脫，再經硅膠柱層析，以石油醚/丙酮85:15體積比洗脫，最后經制備型HPLC，以甲醇/水90:10體積比洗脫，得到本發明化合物蕨藻烯酮。

在上述制備方法中，在制備提取物浸膏步驟中，所述提取采用的乙醇為95%乙醇。

在上述制備方法中，在分離步驟中，石油醚/丙酮梯度洗脫的濃度依次為體積比100:0、95:5、85:15、70:30和50:50。

在上述制備方法中，在分離步驟中，所述制備型HPLC的色譜柱的填料為RP-18。

根據本發明的第三個目的，本發明提供了所述蕨藻烯酮在制備PTP1B抑制劑、糖尿病藥物、肥胖癥藥物的用途。