[發明專利]轉運化合物穿過血腦屏障的分子

有效

• 申請號: 201410334833.1
• 申請日: 2005-07-21
• 公開（公告）號: CN104311653B
• 公開（公告）日: 2017-12-05
• 發明（設計）人: R·貝利沃;M·德穆勒;C·謝;A·雷吉納
• 申請（專利權）人: 安吉奧開米公司
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;A61K47/62;A61P35/00;A61P35/04;A61P25/18;A61P25/08;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P9/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 袁泉

本申請是申請日為2005年7月21日、申請號為200580049237.8、發明名稱為“轉運化合物穿過血腦屏障的分子”的發明專利申請的分案申請。

發明領域

本發明涉及藥物遞送領域中的改進。更具體地，本發明涉及多肽、綴合物以及含有本發明多肽或綴合物的藥物組合物。本發明還涉及這些多肽和綴合物在轉運化合物或藥物穿過哺乳動物血腦屏障中和在神經系統疾病的治療和診斷中的用途。

發明背景

在大腦病變新療法的發展中，認為血腦屏障(BBB)是治療中樞神經系統(CNS)疾病的藥物可能用途的主要障礙。CNS藥物的全球市場在1998年為$330億，這大約是心血管藥物全球市場的一半，即使是在美國，患有CNS疾病的人群接近心血管疾病患者的兩倍。這種不平衡性的原因是超過98％的所有潛在CNS藥物不能穿過血腦屏障。此外，超過99％的全球CNS藥物研發只是致力于CNS藥物發現，不到1％是針對CNS藥物遞送。該比率可解釋為什么目前對于主要的神經系統疾病如腦瘤、阿爾茨海默氏病和中風沒有有效的療法可用。

大腦因兩個屏障系統的存在得到保護來對抗潛在的毒性物質：血腦屏障(BBB)和血-腦脊液屏障(BCSFB)。認為BBB是血清配體吸收的主要途徑，因為其表面積大約大于BCSFB表面積的5000倍。構成BBB的大腦內皮代表了對抗許多CNS障礙的潛在藥物用途的主要障礙。

通常，只有小于約500道爾頓的親脂性分子可以穿過BBB，即，從血液進入大腦中。然而，許多在動物研究中顯示出具有治療CNS失調前景的藥物的大小明顯比較大。因此，由于大腦毛細血管內皮壁對這些藥物可忽略的滲透性，肽和蛋白質治療劑通常從血液至大腦的轉運中排除。與其他器官的毛細血管相比較，大腦毛細血管內皮細胞(BCEC)通過緊密連接得到密閉，具有很少的孔和很少的內吞小泡。BCEC由胞外基質、星形細胞、周皮細胞和小神經膠質細胞包圍。內皮細胞與星形細胞足突的和毛細血管的基底膜的緊密關聯對于允許血腦交換嚴密控制的BBB特性的發展和維持是重要的。

國際公開WO 2004/060403公開了本發明人進行的發明，涉及轉運藥物穿過血腦屏障的分子。另外，迄今為止，對于大腦不存在有效的藥物遞送方法可用。調查研究中的用于將肽和蛋白質藥物遞送至大腦的方法可以分成三種主要策略。第一，侵入性方法包括通過外科手術藥物的直接心室內給藥，和通過高滲溶液頸動脈內輸注BBB的暫時性破壞。第二，基于藥物的策略在于通過提高肽或蛋白質的脂溶性促進通過BBB。第三，基于生理的策略充分利用針對BBB的各種載體機理，在近些年其已經得到了表征。在該方法中，使藥物附著于蛋白質載體上，該蛋白質載體如同靶向受體的遞送媒介物一樣對BBB執行功能。該方法是高度特異性的并呈現出高效能，對于具有無限靶標的臨床適應癥具有極大的靈活性。本發明人已經并且仍然在研究后一種方法，他們提出了上述公開中所述的分子和本發明的分子。

美國專利US5,807,980描述了牛胰蛋白酶抑制劑衍生的抑制劑及其制備方法和治療用途。將這些肽用于治療特征在于組織因子和/或VIIIa因子異常出現或數量的病癥如異常的血栓形成。

美國專利US5,780,265描述了能夠抑制血漿激肽釋放酶的絲氨酸蛋白酶抑制劑。

美國專利US5,118,668描述了牛胰蛋白酶抑制劑變體。

擁有可以作為用于轉運化合物或藥物穿過個體BBB的載體或媒介物的改進分子是非常希望的。

發明概述

本發明的一個目的是提供藥物遞送領域中的改進。

本發明的另一個目的是提供用于轉運化合物或藥物穿過個體血腦屏障的非侵入性且靈活的方法和載體。

本申請公開了新的分子，其能夠，例如轉運所需的化合物穿過血腦屏障。

在第一個方面中，本發明提供了能夠穿過(即，通過)體外測定中模仿(模擬)哺乳動物血腦屏障的細胞層的生物活性多肽，該多肽可以選自，例如：

-牛胰蛋白酶抑制劑(SEQ ID NO.：98)，

-牛胰蛋白酶抑制劑類似物

-可以包括(或基本上由)SEQ ID NO.：1中限定的氨基酸序列(構成)的牛胰蛋白酶抑制劑片段，

-SEQ ID NO.：1的生物活性類似物，

-SEQ ID NO.：1的生物活性片段，和；

-SEQ ID NO.：1類似物的生物活性片段。