[發(fā)明專利]一種可光聚合醫(yī)用透明質(zhì)酸衍生物水凝膠的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410332255.8
• 申請日: 2014-07-11
• 公開（公告）號: CN104072709A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫開源
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇開源康達醫(yī)療器械有限公司
• 主分類號: C08F299/00
• 分類號: C08F299/00;C08B37/08;A61L15/28;A61L15/44;A61L15/42
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于天然高分子生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，涉及一種可光聚合醫(yī)用透明質(zhì)酸衍生物水凝膠的制備方法。

背景技術(shù)

透明質(zhì)酸又名玻璃酸，D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺之間由β-1，3-配糖鍵相連接組成的鏈狀聚合物，其分子式為：(C₁₄H₂₀NNaO₁₁)n，分子量分布范圍從數(shù)萬至數(shù)百萬不等。透明質(zhì)酸廣泛存在于動物和人體組織和細胞外基質(zhì)中，具有優(yōu)異的粘彈性、可塑性、滲透性、良好的生物相容性和生物降解性。

創(chuàng)面愈合是一個極其復(fù)雜的修復(fù)過程，受多種因素的調(diào)控，其進展緩慢，隨著愈合基礎(chǔ)研究的逐步深入，細胞外基質(zhì)在創(chuàng)作修復(fù)過程中的作用日趨受到重視。透明質(zhì)酸鈉作為細胞外基質(zhì)的重要組成成分，通過調(diào)節(jié)細胞與基質(zhì)之間的相互作用，促進創(chuàng)傷愈合，抑制膠原過度沉積所造成的瘢痕異常增生。透明質(zhì)酸鈉是構(gòu)成細胞外基質(zhì)、細胞間質(zhì)和細胞周圍基質(zhì)的主要成分，對維持細胞的生理功能具有重要作用。透明質(zhì)酸還有傷口處保濕的功能，組織水化狀態(tài)能非常明顯地改善表皮愈合的過程。上皮細胞只會面向遷移至能允許細胞生存的水化狀態(tài)的區(qū)域。在緩慢干燥的傷口中上皮化過程會被終止，維持組織的水化狀態(tài)實際上能加倍促進上皮化過程。

水凝膠是一種理想的創(chuàng)傷敷料，具有優(yōu)異的成膜性、吸濕性、粘結(jié)性。目前透明質(zhì)酸水凝膠已經(jīng)有了大量的研究，中國專利CN101264348A提供一種使用三偏磷酸鈉在堿性條件下將透明質(zhì)酸和I型膠原進行化學(xué)交聯(lián)制備水凝膠的方法，這種制備方法反應(yīng)周期長，在實際生產(chǎn)過程中增加了成本。中國專利CN1944195A提供了一種通過輻射制備水凝膠的方法，是使用γ-射線輻射交聯(lián)透明質(zhì)酸，這種方法交聯(lián)度高、吸水率大，但這種方法投資大，對生產(chǎn)操作人員身體存在一定危害，限制了其發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于針對制備透明質(zhì)酸水凝膠現(xiàn)有技術(shù)中交聯(lián)速度慢、成本高、工藝復(fù)雜等缺點，提供一種可光聚合醫(yī)用透明質(zhì)酸衍生物水凝膠的制備方法。通過對透明質(zhì)酸進行改性，使其具有光聚合活性。該方法制備反應(yīng)時間短、成本低、工藝簡單。

本發(fā)明所提供的一種可光聚合醫(yī)用透明質(zhì)酸衍生物水凝膠的制備方法具體實施步驟如下：

(1)將(重均分子量為8000～1000000g·mol-1)透明質(zhì)酸于室溫下溶解在水中攪拌4h，用HCl調(diào)節(jié)其pH至3.5；將甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)緩慢滴加到反應(yīng)體系中，反應(yīng)溫度T為60℃，反應(yīng)磁力攪拌12h，反應(yīng)結(jié)束之后用一定量的乙醇沉淀反應(yīng)產(chǎn)物，過濾，再用乙醇洗滌產(chǎn)物幾次以去除未反應(yīng)的物質(zhì)，即得到GMA-HA；

(2)將步驟一所得到的GMA-HA溶于磷酸鹽緩沖液中，再添加一定量水溶性光引發(fā)劑，引發(fā)劑的，磁力攪拌；在混合溶液中加入抗菌藥物三氯生，0.01％對羥基苯甲酸甲酯作為防腐劑、超聲混合5～10min、靜置、脫泡；

(3)將步驟二中得到的混合溶液至于紫外固化箱中，分別在不同光強、不同時間下進行光照，即得到載有藥物透明質(zhì)酸水凝膠。

上述步驟(1)中甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)的滴加量為透明質(zhì)酸摩爾數(shù)1～1.5倍；

上述步驟(2)中GMA-HA在磷酸鹽緩沖液中濃度為0.5％～2％；

上述步驟(2)中使用的紫外光引發(fā)劑為2959，其用量為GMA-HA質(zhì)量的1％～5％；

上述步驟(3)中紫外燈光強為30mW/cm2和50mW/cm2，對應(yīng)的光照時間分別為20s～20min；

本發(fā)明制備的可光聚合透明質(zhì)酸衍生物的具有以下反應(yīng)方程式為：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于：本發(fā)明通過在透明質(zhì)酸分子鏈引入不飽合基團，得到可紫外光聚合的透明質(zhì)酸衍生物，成功實現(xiàn)在紫外光照下制備透明質(zhì)酸水凝膠；實驗從始至終都沒有引入有毒物質(zhì)，不會影響透明質(zhì)酸水凝膠在人體上使用；反應(yīng)過程可控性強，實驗設(shè)備簡單，交聯(lián)時間短，產(chǎn)品可實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

具體實施方式

實施例一

1.將4.0g透明質(zhì)酸于室溫下溶解在200g水中攪拌4h，用HCl調(diào)節(jié)其pH至3.5；將1.41g甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)緩慢滴加到反應(yīng)體系中，反應(yīng)溫度T為60℃，反應(yīng)磁力攪拌12h，反應(yīng)結(jié)束之后用一定量的乙醇沉淀反應(yīng)產(chǎn)物，過濾，再用乙醇洗滌產(chǎn)物幾次以去除未反應(yīng)的物質(zhì)，即得到GMA-HA；