[發(fā)明專利]一鍋法制備阿考替胺鹽酸鹽的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410329900.0
• 申請日: 2014-07-11
• 公開（公告）號: CN104045606A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發(fā)明（設計）人: 杜煥達;丁建圣;何永富;王萬青;劉艷華
• 申請（專利權）人: 杭州新博思生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及阿考替胺鹽酸鹽的制備方法技術領域。

背景技術

阿考替胺（acotiamide），化學名為N-{2?-?[雙（1-甲基乙基）氨基]乙基}?-2?-?[（2?-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基）氨基]噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽三水合物，由阿斯利康（Astellas）制藥和澤里新藥株式會社聯(lián)合開發(fā)，于2013年6月6日在日本被批準用于治療功能性消化不良（FD），是世界上第一個FD治療藥物，具有良好的療效，無耐藥性并顯示高安全性。

目前文獻上報道的制備阿考替胺鹽酸鹽（化合物V）的方法主要有以下幾種：

?????路線一：（1.?WO2012077673（CN103237781?A）（2011））

?????路線一以4,5-二甲氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)過溴化、水解得到2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸。然后將2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸轉化為相應的苯酯后再與2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯反應生成2-(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺基)噻唑-4-甲酸甲酯。2-(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰胺基)噻唑-4-甲酸甲酯進一步氨化、成鹽得到阿考替胺鹽酸鹽。文獻報道該反應總收率達85%，但在第一步進行溴化時，需要大量使用濃鹽酸和毒性較大的溴，反應可能產(chǎn)生的副產(chǎn)物也較多；此外該路線多步用到了甲苯，需進行蒸除甲苯和物料的多次轉移，操作比較繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

路線二：（2.CN102040566B（2005））

?

????路線二以2,4,5-三甲氧基苯甲酸為起始原料，通過選擇性脫去2位甲氧基上的甲基得到2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸。再經(jīng)過酯化得到2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯。進一步酰胺化和酯交換即可獲得產(chǎn)物阿考替胺鹽酸鹽。該路線文獻報道的總收率為75%，但該方法步驟較多。同時該路線采用三氟化硼乙醚，后處理較繁瑣。另外，使用磷酸三苯酯原子經(jīng)濟性差，試劑硼酸酯價格較貴，這些因素使得該路線經(jīng)濟性較差。

路線三：（3.CN1184471A（1996））

????該路線以2,4,5-三甲氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)過酰胺化、選擇性脫甲基和氨化三步制備阿考替胺鹽酸鹽。該方法總收率只有35%，與其它方法相比并無優(yōu)勢，而且需要使用毒性較大的吡啶。

路線四：（4.CN1084739C（1998））

?

??????路線四最為簡潔且收率較高，其以2,4,5-三甲氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)過酰胺化和氨化兩步制備阿考替胺鹽酸鹽。但此路線中存在如下缺點：1.?制備過程中用到了氯化亞砜，會產(chǎn)生二氧化硫和氯化氫，對設備和工人保護有較高要求，也會產(chǎn)生一定的環(huán)境問題；2.酰氯的制備受環(huán)境濕度和氯化亞砜質(zhì)量影響較大，操作要求相對較高；3.?使用了一類溶劑1,2-二氯乙烷；4.?需要進行多次物料轉移。且此路線中的化合物III往往先分離純化，再進行下一步反應，使得工業(yè)操作繁瑣。本發(fā)明通過選擇合適的溶劑和控制反應條件等，不分離此中間體，直接“一鍋法”制備阿考替胺鹽酸鹽，極大簡化了工藝操作，提高了生產(chǎn)效率。同時，本發(fā)明用TBTU替代氯化亞砜，不僅避免了使用酰氯帶來的污染，而且避免了多次物料轉移，從而提高生產(chǎn)效率，有利于進行連續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡便，安全環(huán)保、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的阿考替胺鹽酸鹽的制備方法。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了一種一鍋法制備阿考替胺鹽酸鹽的方法，具體采用如下技術方案：

??????一種一鍋法制備式（V）

??

所示的阿考替胺鹽酸鹽的方法，其特征在于，將式（I）

?

所示的化合物與式（II）

?

所示的化合物在縮合劑和堿的溶劑中加熱縮合，得到式（III）

?

所示的化合物，化合物（III）不經(jīng)分離，與式（IV）

?

所示的化合物氨化，最后用氯化氫成鹽，得到阿考替胺鹽酸鹽（化合物V）。

????一種一鍋法制備阿考替胺鹽酸鹽的方法，其特征在于，以DMF或DMAc為反應溶劑，在縮合劑和堿的存在下，以式（I）所示的2,4,5-三甲氧基苯甲酸與式（II）所示的2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯進行縮合反應后，再添加式（IV）所示的N,N-二異丙基乙二胺進行氨化反應，最后成鹽一鍋法制備阿考替胺鹽酸鹽（化合物V）。