[發(fā)明專利]升麻素在制藥中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410328610.4
• 申請(qǐng)日: 2014-07-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105267202A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-01-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 洪敏;江小燕;劉海亮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/352
• 分類號(hào): A61K31/352;A61P37/08;A61P11/06;A61P11/02;A61P1/00;A61P17/00;A61P29/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

一、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及升麻素的醫(yī)藥用途。

二、背景技術(shù)

過(guò)敏性疾病(又稱變態(tài)反應(yīng)性疾病)，是指人體對(duì)某些物質(zhì)(如細(xì)菌、花粉、食物或藥物)、境遇(如精神、情緒激動(dòng)或曝露陽(yáng)光)或物理狀況(如受冷)所產(chǎn)生的超常的或病理的反應(yīng)。過(guò)敏性疾病在工業(yè)化發(fā)達(dá)國(guó)家里發(fā)病率居高不下，2003年很多國(guó)家哮喘發(fā)病率超過(guò)10％，過(guò)敏性鼻炎發(fā)病率在15-30％不等，10-20％兒童患有過(guò)敏性皮炎。目前，許多流行病學(xué)調(diào)查研究證實(shí)，近年來(lái)，過(guò)敏性疾病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷攀升，尤其是兒童哮喘的發(fā)病率。據(jù)WHO估計(jì)，全球約有1.5億哮喘患者，其中50％以上成人及至少80％兒童患者均由過(guò)敏因素誘發(fā)，而每年死于哮喘者在18萬(wàn)人以上。過(guò)敏性疾病不斷受到國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥學(xué)界的關(guān)注，關(guān)于如何有效的預(yù)防治療過(guò)敏性疾病以及對(duì)過(guò)敏性疾病的機(jī)制研究成為了目前研究的重點(diǎn)。

目前，西醫(yī)臨床上治療過(guò)敏性疾病的藥物類型主要有抗組胺藥、過(guò)敏遞質(zhì)拮抗藥、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)類固醇激素、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、鈣類藥物等，如鹽酸西替利嗪、氯雷他定片、苯海拉明、異丙嗪、撲爾敏等。這些藥能夠迅速穩(wěn)定血管壁和細(xì)胞壁，有效拮抗H1受體，控制疾病發(fā)展，但是在后期的治療中不能根本的改變過(guò)敏性疾病病變過(guò)程，不能減少?gòu)?fù)發(fā)。因此臨床需要能減少?gòu)?fù)發(fā)、減緩疾病進(jìn)程的低毒性的藥物應(yīng)用于過(guò)敏性疾病的治療。

Th細(xì)胞在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中起著重要的作用，在正常情況下Th1/Th2平衡，可充分調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫防御機(jī)制，而發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)時(shí)Th2表達(dá)增加，Th1與Th2平衡失調(diào)，平衡趨向于Th2型極化反應(yīng)，過(guò)度表達(dá)的2型細(xì)胞因子引起過(guò)敏反應(yīng)，如IL-5等，這些2型細(xì)胞因子在過(guò)敏性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的促進(jìn)作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，上皮細(xì)胞(EpithelialCell，EC)與2型細(xì)胞因子表達(dá)有著密切的作用。

傳統(tǒng)被認(rèn)為天然物理屏障的上皮細(xì)胞在啟動(dòng)、調(diào)節(jié)及維持局部免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，包括呼吸道、皮膚、食道及腸道上皮細(xì)胞等。近年來(lái)的研究表明過(guò)敏性疾病中上皮細(xì)胞的易感性升高，在外界刺激下產(chǎn)生關(guān)鍵的促過(guò)敏細(xì)胞因子，形成促過(guò)敏微環(huán)境(pro-allergicmilieu)，誘導(dǎo)活化包括Th2、ILC2在內(nèi)的效應(yīng)細(xì)胞，導(dǎo)致過(guò)敏性疾病的啟動(dòng)、持續(xù)和復(fù)發(fā)。

EC在外界刺激(如過(guò)敏原、微生物、空氣污染物等)下激活產(chǎn)生的具有關(guān)鍵啟動(dòng)作用的細(xì)胞因子——胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymicstromallymphopoietin，TSLP)及IL-33。過(guò)敏性疾病患者的上皮組織中，均表達(dá)高水平的TSLP及IL-33，它們?cè)谶^(guò)敏性疾病中的關(guān)鍵作用是誘導(dǎo)或激活過(guò)敏性疾病的效應(yīng)細(xì)胞Th2及ILC2等。TSLP主要通過(guò)TSLPR(受體)誘導(dǎo)DC表達(dá)OX40配體而創(chuàng)造一個(gè)容許Th2分化的微環(huán)境，是一個(gè)過(guò)敏性疾病的關(guān)鍵啟動(dòng)開(kāi)關(guān)(masterswitch)。IL-33通過(guò)ST2受體誘導(dǎo)Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-5和IL-13；IL-33還能促進(jìn)嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞釋放趨化因子。最新研究發(fā)現(xiàn)IL-33及TSLP都可作用于ILC2細(xì)胞，分泌2型細(xì)胞因子，從而進(jìn)一步促進(jìn)過(guò)敏性疾病?？梢?jiàn)，接受外界刺激的EC激活后，通過(guò)關(guān)鍵細(xì)胞因子TSLP及IL-33的分泌，形成促過(guò)敏微環(huán)境，促進(jìn)Th2及ILC2等效應(yīng)細(xì)胞的分化及激活；產(chǎn)生的2型細(xì)胞因子會(huì)繼續(xù)作用于上皮細(xì)胞，使其維持對(duì)外界刺激的反應(yīng)性。

現(xiàn)有大量文獻(xiàn)報(bào)道了TSLP及IL-33是過(guò)敏性疾病的啟動(dòng)因素并已經(jīng)成為藥物治療的有價(jià)值的靶點(diǎn)。

文獻(xiàn)簡(jiǎn)舉如下：

1、郭治、董亮，白介素33與支氣管哮喘，國(guó)際呼吸雜志2012年4月第32卷第7期。

2、周虎、趙衛(wèi)東，IL-33及其與相關(guān)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展，國(guó)際免疫學(xué)雜志2011年7月第34卷第4期。

3、李明才、柳曉金、蘇紹波，白介素-33與炎癥，《生命的化學(xué)》2008年28卷2期。

4、彭光銀等，TSLP：過(guò)敏性炎癥的一種重要啟動(dòng)因子，中國(guó)免疫學(xué)雜志2007年第23卷。

上述文獻(xiàn)明確指出TSLP與IL-33在過(guò)敏性疾病尤其是過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性胃腸炎、過(guò)敏性休克、過(guò)敏性皮炎等疾病中所處的重要作用，是上述疾病的核心啟動(dòng)環(huán)節(jié)且是治療上述疾病的藥物作用的最具潛力的新靶點(diǎn)。

三、發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種升麻素在制備治療過(guò)敏性疾病藥物中的應(yīng)用。