[發明專利]咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl，其合成，活性和應用

在審

• 申請號: 201410327789.1
• 申請日: 2014-07-10
• 公開（公告）號: CN105237619A
• 公開（公告）日: 2016-01-13
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;吳建輝;王玉記;張薪;趙欣尉;呂希佳
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K5/097
• 分類號: C07K5/097;A61K38/06;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發明領域

本發明涉及3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl，涉及它們的制備方法，進一步涉及它們對SD大鼠的抗血栓活性，因而本發明涉及它們作為抗血栓藥物的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

血栓性疾病是一種嚴重威脅人類健康的心腦血管疾病，每年均會有3‰的人發生不同程度的血栓性疾病，其發病率及致死率均較高。

目前臨床上治療血栓性疾病的藥物主要分為抗血小板藥物、溶栓藥物及抗凝血藥物三類。從防治角度來看，抗栓藥物更能針對疾病本身，減輕臨床治療壓力，從而得到廣泛應用。但由于傳統的抗血栓藥物的安全性及依從性都有待優化，研究療效更高且毒副作用更低的新型藥物已成為抗栓藥物研究的熱點。從天然產物中發現咪唑并吡啶類衍生物具有廣泛的生物學活性，以此作為先導結構對其進行結構優化，以期得到療效更好安全性更高的抗栓藥物。

發明人曾經公開下式代表的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸殘基)在1μmol/kg劑量下顯示良好的抗腫瘤活性。通過進一步研究發明人認識到，將Met-Ser-OBzl代替3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl中的AA-OBzl，可以使抗腫瘤活性化合物轉變為抗血栓活性化合物。根據這些認識，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl。

本發明的第二個內容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl的合成方法，該方法包括：

(1)L-組氨酸在稀硫酸催化下與甲醛進行Pictet-Spengler縮合生成6S-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；

(2)6S-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸轉化為6S-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(3)6S-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酯用高錳酸鉀氧化為3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；

(5)Boc-Met-OH與絲氨酸芐酯偶聯得到Boc-Met-Ser-OBzl；

(6)Boc-Met-Ser-OBzl在4N氯化氫的乙酸乙酯溶液中得到H-Met-Ser-OBzl；

(7)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸與L-Met-Ser-OBzl偶聯得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl。

本發明的第三個內容是評價3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl對SD大鼠的抗血栓作用。

本發明的第四個內容是評價3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl在制備抗血栓藥物中的應用。

附圖說明

圖1.3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl的合成路線.i)HCHO，H₂O，H₂SO₄，65℃；ii)MeOH，SOCl₂，0℃；iii)DMF，三乙胺，KMnO₄；iv)NaOH，H₂O，0℃；v)二環己基碳二亞胺(DCC)，1-羥基苯并三唑(HOBt)，N-甲基嗎啉(NMM)，四氫呋喃(THF)；vi)4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，0℃；vii)二環己基碳二亞胺(DCC)，1-羥基苯并三唑(HOBt)，N-甲基嗎啉(NMM)，DMF。

具體實施方式

為了進一步闡述本發明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它們僅用來對本發明進行具體描述，不應當理解為對本發明的限制。

實施例1化合物6S-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(1)的制備