[發明專利]半乳糖配體及其在肝靶向脂質體中的應用

有效

• 申請號: 201410327622.5
• 申請日: 2014-07-10
• 公開（公告）號: CN104292289B
• 公開（公告）日: 2017-12-29
• 發明（設計）人: 程怡;高幼衡;陳宇潮;鄭品勁
• 申請（專利權）人: 程怡
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00;C12P33/20;A61K31/7032;A61K31/7024;A61K9/127;A61P1/16
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1.一種半乳糖配體分子的合成方法，其特征在于該方法是在非水相中，分兩步用生物酶催化酯化后，采用重結晶法和硅膠柱層析法純化即得，方法主要包括兩個步驟，分別是：

步驟(1)：固醇基連接碳橋步驟；將一定量的二乙烯酯、固醇在脫水有機溶劑中溶解后，加入適量酶催化劑，溫度35℃～55℃，反應0～48h后，過濾，濾液濃縮揮去有機溶劑，濃縮液重結晶即得中間產物式II；反應式為：

其中n＝5-20；

其中ROH為固醇，R為固醇基，R選自以下5種基團的至少一種：

步驟(2)：半乳糖基連接碳橋步驟：將步驟1得到的中間產物式II與乳糖醇或半乳糖或乳糖R’OH在脫水有機溶劑中溶解后，加入適量的另一種酶催化劑和適量的分子篩，置于恒溫20～60℃，反應0.5～48h，抽濾，濾液真空低溫濃縮揮去有機溶劑，濃縮液層析純化，得到半乳糖配體分子；反應式為：

其中R’OH為乳糖醇、半乳糖或乳糖，R’為半乳糖基，反應位點為C-6位，R’選自以下結構中的一種：

其中步驟(1)中所采用的酶催化劑為選自RCL、Chirazyme L-2脂肪酶、Chirazyme L-1脂肪酶及Lipase QLM中的一種，酶的用量為1～20mg/mL反應體系；步驟(2)中所采用的酶催化劑為南極假絲酵母脂肪酶B，或者其商品化固定酶Novozym 435；酶催化劑用量為：1～50mg/mL反應體系。

2.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中，固醇與二乙烯酯的投料摩爾比為1∶1～20∶1。

3.如權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中，所述的脫水有機溶劑為異辛烷、正己烷、環己烷、石油醚、丙酮其中至少一種或任意幾種的組合。

4.如權利要求3所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中，步驟1得到的中間產物式II與R’OH的投料摩爾比為1∶1～20∶1。

5.一種含有如權利要求1-4所述的方法制得的半乳糖配體分子的肝靶向配體脂質體，其特征在于由權利要求1-4的合成方法制得的半乳糖配體分子與磷脂及膽固醇制成，膽固醇和磷脂的摩爾比為1∶1～10，半乳糖配體的摩爾含量為膽固醇和磷脂的總摩爾數的0.5～30％。