[發(fā)明專利]核苷酸合成酶CAD基因在治療脂肪肝和Ⅱ型糖尿病中的功能和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410326943.3
• 申請日: 2014-07-08
• 公開（公告）號: CN104069511A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李紅良;汪濤;張曉東;杜成
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K38/43;A61P1/16;A61P3/10
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于基因的功能與應(yīng)用領(lǐng)域，特別涉及一種核苷酸合成酶CAD：氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ、天冬氨酸氨轉(zhuǎn)移酶和二氫乳清酸酶（carbamoyl-phosphate?synthetaseⅡ,?aspartate?transcarbamylase,?and?dihydroorotase，CAD）在脂肪肝、Ⅱ型糖尿病中的功能和應(yīng)用，具體是在預(yù)防、緩解和/或治療脂肪肝和/或Ⅱ型糖尿病的藥物中應(yīng)用。

背景技術(shù)

糖尿病是一種嚴重危害人類健康的慢性代謝性疾病，預(yù)計到2030年患者的數(shù)量將增加到4.39億，這意味著在全球20-79歲成年人中將會有7.7%是糖尿病患者。在過去的二三十年里，糖尿病患者數(shù)量已經(jīng)翻倍，對全球人類的健康是一個極為嚴重的威脅。當前兒童、青少年及青年人群中Ⅱ型糖尿病及Ⅱ型糖尿病前期發(fā)病率劇增，這也意味著未來糖尿病的發(fā)病人群將擴大，防治難度將會大增。

肝臟作為人體的生化工廠，三大能量代謝物質(zhì)均需在這個工廠加工處理才能轉(zhuǎn)為機體所用，足見肝臟在代謝中重要地位。三大物質(zhì)代謝紊亂，尤其是糖和脂肪代謝紊亂在Ⅱ型糖尿病發(fā)病和進展中起著促進和惡化作用。隨著糖尿病病程的延長，發(fā)生肝臟病變的危險性及其病變程度也隨之增加。糖尿病性肝損傷是指糖尿病引起的肝臟組織學(xué)和功能變化，是糖尿病的一種慢性并發(fā)癥，持久性高血糖狀態(tài)能導(dǎo)致肝功能衰退。而另一方面，肝功能異?？蓪?dǎo)致葡萄糖代謝紊亂，加劇糖尿病。

由于對糖尿病的病因和發(fā)病機制尚未充分明了，缺乏針對病因的治療。目前強調(diào)早期治療、長期治療、綜合治療和治療個體化的原則。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)提出了糖尿病現(xiàn)代治療的五個要點，分別是：飲食控制，運動療法、血糖監(jiān)測、藥物治療和糖尿病教育。由于Ⅱ型糖尿病患者很少自發(fā)性發(fā)生酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥，多數(shù)患者不需要胰島素治療維持生命，(?除非在某些階段，可能需要胰島素控制代謝紊亂)，所以口服降糖藥在Ⅱ型糖尿病的藥物治療中占有相當大的比例?？诜幬镏委煼矫婺壳皯?yīng)用比較多的降糖藥物主要有四類：促胰島素分泌劑(?磺脲類和格列奈類)、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類和胰島素增敏劑類。這些藥物以及胰島素作用于全身各個代謝器官(α-糖苷酶抑制劑除外)，所以在糾正血糖的同時也會產(chǎn)生很多的副作用，比如增加體重(?雙胍類除外)，其他副作用具體見下：

1)?促進胰島素分泌劑的不良反應(yīng)主要是低血糖，吃藥后會出現(xiàn)心慌、出汗、有饑餓感癥狀，嚴重者甚至會出現(xiàn)意識障礙，有時也會出現(xiàn)皮疹等過敏反應(yīng)以及肝腎功能損害。

2)?雙胍類主要是胃腸道反應(yīng)(?患者服藥后會有惡心、食欲不振的現(xiàn)象)?以及乳酸酸中毒(?服用降糖靈后，患者會出現(xiàn)乏力、意識障礙甚至昏迷的癥狀)，還有一部分病人會有肝腎功能損害和過敏性反應(yīng)以及大細胞性貧血反應(yīng)。

3)α-糖苷酶抑制劑是通過延緩葡萄糖的吸收從而達到降低血糖的目的，由于自身不吸收，對全身的副作用就相對小一些，其最主要的副作用是胃腸道反應(yīng)，患者服藥后會有腹脹、腹痛、腹瀉和腸排氣過多等現(xiàn)象。

4)?胰島素增敏劑是通過激活PPAR-而起作用的，其最大的副作用是肝損害以及增加血容量，從而加重心臟負擔。

由于糖尿病人需要終身服藥，很多患者對長期服藥的副作用比較擔心，而這些副作用的控制也往往成為降糖治療成敗的關(guān)鍵因素之一。

????CAD是一種多功能酶，分子量是243kDa，是由氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ(CPSase)、天冬氨酸氨轉(zhuǎn)移酶(ATCase)和二氫乳清酸酶(DHOase)組成的不同區(qū)域的單一多肽，是一個嘧啶核苷酸從頭合成的酶，是核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域2（NOD2）的相互作用蛋白。胰島素抵抗（IR）是Ⅱ型糖尿?。═2DM）的重要機制，貫穿于T2DM的整個發(fā)生、發(fā)展過程中【1】。最新的研究表明，天然免疫和適應(yīng)性免疫的促炎反應(yīng)成為IR的關(guān)鍵因素【2-3】。Schertzer等通過細菌的肽聚糖（PGN）作用于NOD蛋白導(dǎo)致IR，確定NOD蛋白作為天然免疫的成分參與了炎癥和胰島素耐受的發(fā)生【4】。同時還有證據(jù)指出，NOD2與糖尿病并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)。臨床和動物模型研究表明，先天免疫系統(tǒng)的激活和炎癥是糖尿病腎病的重要的致病機制【5-6】。NOD2在天然免疫中扮演著重要的角色，在糖尿病腎病的發(fā)病機制中也很重要。Du等發(fā)現(xiàn)，在糖尿病腎病中NOD2通過加劇炎癥和足突細胞的IR促進腎損傷【7】。此外，已有研究報道，在人的腸上皮細胞中，CAD是NOD2的負調(diào)節(jié)物，可抑制NOD2的抗菌功能【8】。由此推測CAD基因的表達很可能也影響著胰島素的功能。?

【參考文獻】