[發明專利]一種二萜類化合物的晶型

有效

• 申請號: 201410326211.4
• 申請日: 2014-07-09
• 公開（公告）號: CN104086559A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 彭成;熊亮;謝曉芳;周勤梅;郭力;劉昭華
• 申請（專利權）人: 成都中醫藥大學;成都第一藥業有限公司
• 主分類號: C07D493/10
• 分類號: C07D493/10;A61K31/34;A61P7/02
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

技術領域

本發明涉及一種二萜類化合物的新晶型。

背景技術

益母草始載于《神農本草經》，原名茺蔚，被列為上品。在《本草綱目》中被稱之為“血家之圣藥”，主治“胎漏難產，胎衣不下，血暈，血風，血痛，崩中漏下，尿血”，為婦科經產要藥。

益母草中主要含有生物堿、二萜、黃酮、環烯醚萜苷、苯乙醇苷、揮發油、肽類和脂肪酸類等成分,目前活性研究較多的主要是生物堿和二萜類：

(1)生物堿：主要包括水蘇堿、益母草堿、益母草啶和益母草寧等。現代研究表明益母草總生物堿對腦缺血再灌注損傷有治療作用，其中，益母草堿不僅可通過抗氧化作用保護缺血損傷的心肌細胞，還具有神經保護活性。

(2)二萜：近年來對其活性成分研究增多，其中Leoheteronin?A和Leopersin?G明顯抑制乙酰膽堿酯酶活性，在治療阿爾茨海默病方面有很好的前景；prehispanolone為一種血小板拮抗因子，可抑制血小板聚集；leojaponin對谷氨酸鹽損傷的大腦皮層細胞有保護作用；Khan得到的半日花烷型二萜具有抗炎作用等。

雖然隨著人們對益母草認識的加深和現代科學技術的進步，益母草藥效部位和活性成分的研究迅速開展，二萜類化學成分研究的較多，活性研究相對較少?？寡“寰奂饔门c益母草的傳統功效“活血”相關，但有關抗凝血成分的研究十分缺乏。由此可見，從益母草中獲得抗凝血成分具有很好的前景和研究價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種呋喃內酯環類衍生物的新晶型。

本發明提供了式II所示化合物的晶型，

該晶型為正交晶系，空間群為P2₁2₁2₁，晶胞參數為α＝90.00°，β＝90.00°，γ＝90.00°，Z＝4，晶胞體積為

進一步地，所述晶型中式I化合物的比旋光度為[α]²⁰_D-58.8。

本發明還提供了上述晶型Ⅰ的制備方法，它包括如下操作步驟：

(1)稱取益母草藥材，粉碎，加95％v/v乙醇提取，提取液減壓回收溶劑后，得到乙醇浸膏；

(2)將乙醇浸膏用水分散，依次用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯部分，減壓回收溶劑，得乙酸乙酯浸膏；

(3)采用硅膠柱色譜對乙酸乙酯浸膏進行分離，石油醚：丙酮＝(100:1)～(0:1)梯度洗脫，取石油醚-丙酮＝5:1洗脫部分上反相聚苯乙烯型樹脂柱，50-100％v/v甲醇水溶液梯度洗脫，收集70％甲醇洗脫部分，再通過中壓液相色譜，十八烷基鍵合硅膠色譜柱，50-95％v/v甲醇水溶液梯度洗脫，收集70～75％甲醇水溶液洗脫部分，回收溶劑，剩余物再經Sephadex?LH-20葡聚糖凝膠柱色譜分離，石油醚﹕三氯甲烷﹕甲醇＝5﹕5﹕1洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，剩余物上反相液相制備色譜，82％v/v甲醇水溶液洗脫，分別收集不同出峰時間的洗脫液，即可得到式II化合物；

(4)取式II化合物，加入丙酮，隨后將其置于裝有干燥劑的干燥器內，放置至晶體析出，即得晶型。

進一步地，式II化合物與丙酮的質量體積比為：10mg:0.1-1ml。

更進一步地，式II化合物與丙酮的質量體積比為：10mg:0.3-0.5ml。

優選地，式II化合物與丙酮的質量體積比為：10mg:0.4ml。

進一步地，所述干燥劑選自變色硅膠。本發明還提供了上述晶型Ⅰ在制備抗血小板聚集類藥物中的用途。

本發明還提供了一種藥物組合物，它是含有上述晶型的制劑。