[發明專利]鋅指蛋白A20在治療脂肪肝和Ⅱ型糖尿病中的功能和應用

無效

• 申請號: 201410321961.2
• 申請日: 2014-07-08
• 公開（公告）號: CN104043108A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 李紅良;張曉東;汪濤;杜成
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P1/16;A61P3/10
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 常海濤

技術領域

本發明屬于基因的功能與應用領域，特別涉及一種鋅指蛋白A20在治療脂肪肝、Ⅱ型糖尿病中的功能和應用，以及A20作為靶基因在制備預防、緩解和/或治療脂肪肝和Ⅱ型糖尿病疾病的藥物中應用。

背景技術

脂肪肝和糖尿病是一種嚴重危害人類健康的慢性代謝性疾病，是代謝性疾病，也是一種慢性、低度的炎癥性疾病。其患病人數正隨著人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改變以及診斷技術的進步而迅速增加。2002年在全國營養調查中發現：我國18歲及18歲以上居民糖尿病患病率為2.6%，而在1996年糖尿病抽樣調查時顯示為：我國20～75歲人群糖尿病患病率為3.21%，2010年，我國糖尿病患病率已經超過10%。WHO?1997年報告稱，當時全世界約有1.35億糖尿病病人，預測到2025年時此數據將上升到3億，甚至更多。糖尿病病人長時間的血糖控制不理想可引起多系統持續損害，是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題。全社會在糖尿病的研究上投入了巨大的人力和財力，關于糖尿病及其并發癥的病因、發病機制尚未完全闡明，預防和治療都有待于完善。

世界衛生組織按糖尿病病因和發病機制將其大致分為Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病。Ⅱ型糖尿病又稱非胰島素依賴型糖尿病，約占糖尿病總人數的90%以上。隨著糖尿病患病率的迅速增長，肝膽疾病已經變得非常普遍，對臨床醫生是一個很大的挑戰。肝臟是物質代謝的中樞，它具有許多重要的生理功能，如葡萄糖的合成和分解，脂質合成和分解，膽汁合成和分泌等。肝臟是人體生化工廠，脂質由肝臟合成和輸出。隨著糖尿病病程的延長，發生肝臟病變的危險性及其病變程度也隨之增加。高血糖可引起肝臟組織學和功能上的變化，并可促進膽管紊亂，持久性高血糖狀態能導致肝功能衰退。另一方面，肝功能異常可導致葡萄糖代謝紊亂和加劇糖尿病。

A20，又稱腫瘤壞死因子α誘導蛋白3（tumor?necrosis?factor,?alpha-induced?protein?3,?TNFAIP3）基因是腫瘤壞死因子（TNF-α）誘導下的即早反應基因，其表達產物屬于胞漿內的一種鋅指類瞬時調控蛋白，可以終止NF-κB信號通路（1），NF-κB信號通路介導幾乎所有的傳染病（2）。研究發現，A20可抑制不同細胞因子（TNF-α、IL-1、NF-κB等）及基因活化引起的細胞凋亡、過度的炎癥反應、免疫排斥等。在成纖維細胞、B淋巴細胞及內皮細胞中均發現A20蛋白可抑制TNF誘導的細胞毒作用（3）。最近研究發現去泛素化酶活性的A20?knock?in小鼠和正常小鼠無顯著區別，無炎癥反應，有正常比例的B細胞、T細胞、樹突細胞和骨髓細胞，表明去泛素化酶活性的A20對NF-κB信號通路無直接相關性（4）。在中國的淋巴瘤患者中，有共同的特征：缺乏A20表達，粘膜相關的淋巴組織淋巴瘤異位基因1（MALT1）表達紊亂，T細胞活性減弱（5）；A20可通過阻斷轉化生長因子β激活激酶1依賴的信號通路，從而促進心臟功能，抑制心臟肥大、炎癥、凋亡及纖維化（6）。

參考文獻：

1.?Pelzer?C,?Cabalzar?K,?Wolf?A,?Gonzalez?M,?Lenz?G,?et?al.?(2013)?The?protease?activity?of?the?paracaspase?MALT1?is?controlled?by?monoubiquitination.?Nat?Immunol?14:?337–345.?doi:?10.1038/ni.2540.

2.?Aggarwal?BB.?(2003)?Signalling?pathways?of?the?TNF?superfamily:?a?double-edged?sword.?Nat?Rev?Immunol?3:?745–756.?doi:?10.1038/nri1184.

3.?Zhao?XH,?Zhu?XD,?Huang?PT(2005).Artificial?transcription?factors?as?tools?for?gene?expression?manipulation.?Sheng?Wu?Gong?Cheng?Xue?Bao.?21(3):341-7.

4.?Arnab?De,?Teruki?Dainichi,?Chozha?Vendan?Rathinam,?Sankar?Ghosh.?The?deubiquitinase?activity?of?A20?is?dispensable?for?NF-κB?signaling.?EMBO?Rep.?2014?May?30.?