[發明專利]氮-(4-(芳巰基)-1氫-吲唑-3-基)-1-(芳雜環取代)甲基亞胺類化合物及其藥學上可接受的鹽及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410320897.6
• 申請日: 2014-07-07
• 公開（公告）號: CN104072484A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發明（設計）人: 魏穎;張光菊;宋卓;高亞春;汪洋;徐葛振
• 申請（專利權）人: 渤海大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D403/12;C07D405/12;C07D231/56;C07D409/12;C07D417/12;A61K31/4439;A61K31/506;A61K31/4178;A61K31/416;A61K31/4709;A61K31/427
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 金春華

技術領域

本發明屬于醫藥領域，尤其涉及抑制腫瘤細胞生長、具有抗腫瘤效果的氮-(4-(芳巰基)-1氫-吲唑-3-基)-1-(芳雜環取代)甲基亞胺類化合物及其制備方法和應用。?

背景技術

癌癥中最為常見的是惡性腫瘤，是導致人們死亡的主要“殺手”之一，2013年我國癌癥死亡人數達250萬。針對惡性腫瘤的藥物治療方面，目前臨床常用抗腫瘤藥物有100多種，由于抗腫瘤藥物毒副作用大，如骨髓抑制，胃腸道反應，肝功能損害，腎損害，心臟毒性等，因此提高抗腫瘤藥物的靶向性，從而提高療效，降低毒性，是當今癌癥用藥迫切需要解決的核心問題。吲唑化合物及其氮氧衍生物化學特性已經被人們所熟知，通過對吲唑衍生物的生物活性的深入研究，已報道其通過NO釋放具有抗凝集和舒張血管的活性和增強環鳥苷酸水平，抗癌，抗菌，抗寄生蟲等。吲唑化合物和其氮氧衍生物具有廣泛的生物活性，具有吲唑母核結構的藥物是抗腫瘤研究的熱點之一，具有代表性的吲唑類抗腫瘤藥物主要有以下4類：?

1.血管內皮生長因子(VEGFR)抑制劑?

以血管內皮生長因子抑制劑為作用機制的吲唑類抗癌藥物有：1美國輝瑞公司研發的血管內皮生長因子(VEGFR)抑制劑阿西替尼(axtinib)，具有強效的選擇性，通過抑制血管內皮生長因子與其細胞表面受體結合，從而實現抑制VEGF的作用。適應癥包括：轉移性腎細胞瘤、甲狀腺癌、胰腺癌等，于2012年1月經FDA批準上市。2英國葛蘭素史克公司研發的帕唑帕尼，對肉瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌都有明顯的抑制作用；3美國雅培公司和基因泰克公司共同開發的多靶點藥物ABT869(linifanib)，能抑制VEGFR及PDGFR激酶，能有效阻斷VEGF刺激的內皮細胞增殖。?

2.拓撲酶Ⅰ(Topo?I)和拓撲酶II(Topo?II)的抑制劑?

目前在治療人類疾病的過程中，拓撲酶可作為某些抗生素和抗腫瘤藥作用的重要靶點，這些藥物可以改變拓撲酶的催化功能，可導致致細胞凋亡。拓撲酶抑制劑按其作用的底物不同可分為:TopoⅠ抑制劑和TopoⅡ抑制劑，代表性的吲唑衍生物結構式如下：?

3.細胞膜表面上皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的抑制劑?

與腫瘤相關的酪氨酸激酶主要有位于細胞膜的受體酪氨酸激酶和位于胞漿的非受體酪氨酸激酶，酪氨酸激酶的過度激活與腫瘤發生、發展、預后與轉歸密切相關，蛋白酪氨酸激酶激活的主要下游信號途徑是Ras/MAPK和PI3K/AKT信號途徑，促進細胞增殖、轉化，抵抗細胞凋亡，對腫瘤的發生、發展、轉移、血管生成、藥物的敏感性等相關。代表性吲唑衍生物如：BMS-599626，其結構式如下：?

4.微管蛋白抑制?

微管是細胞骨架的主要組成部分，具有聚合和解聚的動力學特性。在維持細胞形態、細胞分裂、信號轉導及物質輸送等過程中發揮著重要作用。由于微管在細胞分化中具有極其重要的作用，現已成為抗腫瘤藥物研究的重要靶點之一。作用于微管系統的微管蛋白抑制劑也已成為一類有效的抗腫瘤藥物。以作用于秋水仙堿位點的微管蛋白抑制劑的為代表的吲唑衍生物結構如下：?

發明內容

本發明的目的是提供一種新型的吲唑類化合物，具有用于治療增生性疾病如癌癥和尤其是因VEGFR激酶調節異常所介導的疾病的臨床應用。此外，本發明的化合物具有較優異的抗腫瘤效能。?

本發明提供一種具有通式[Ⅰ]結構的氮-(4-(芳巰基)-1氫-吲唑-3-基)-1-(芳雜環取代)甲基亞胺類化合物及其藥學上可接受的鹽：?

其中：R¹選自于含有1、2或3個取代基的單環苯芳烴結構；所述的單環苯芳烴結構上的取代基是C1～C4的烷基、甲氧基、硝基、甲酯基、甲酰胺基、二甲胺基、三氟甲基、或甲磺酰基。優選的取代基為C1～C4的烷基、甲氧基、或甲酰胺基。?

R²選自于芳香雜環結構；所述的芳香雜環結構為呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哌嗪、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、或咔唑；優選的芳香雜環結構為噻吩、吡啶、吡唑、嘧啶或咪唑。?

本發明提供的化合物及其藥學上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。特別的是，這些癌癥選自：乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、頭頸癌、甲狀腺癌、腎細胞癌、膠質母細胞癌、和睪丸癌。更特別的是，這些癌癥選自：乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、肝癌、卵巢癌。?