[發明專利]活化素-ACTRIIA拮抗劑和促進癌癥患者骨骼生長的用途

在審

• 申請號: 201410320444.3
• 申請日: 2008-02-01
• 公開（公告）號: CN104189889A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: J.克諾普夫;J.西赫拉;R.庫馬
• 申請（專利權）人: 阿塞勒隆制藥公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K39/395;C07K19/00;A61P35/00;A61P19/08;A61P19/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 孔青;李進

1.藥物組合物，其包含CHO細胞表達的ActRIIa-Fc融合蛋白，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白是通過二硫鍵連接的兩個SEQ?ID?NO:7的多肽形成的二聚體，條件是所述兩個多肽之一或兩者比?SEQ?ID?NO:7中所示的多肽在氨基或羧基末端少一個氨基酸，并且其中所述二聚體有3至5個唾液酸部分。

2.權利要求1所述的藥物制劑，其中所述二聚體有4個唾液酸部分。

3.權利要求1所述的藥物制劑，其中當靜脈或皮下給藥時，所述?ActRIIa-Fc融合蛋白在正常健康人中的血清半衰期為平均25至32天，并具有等同的生物利用度。

4.權利要求1所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑適于皮下給藥。

5.權利要求1所述的藥物制劑，其中就其他蛋白組分而言，所述ActRIIa-Fc融合蛋白純度至少為90%。

6.治療或預防人類患者癌癥相關骨丟失的方法，所述方法包括將有效量的ActRIIa-Fc融合蛋白施用于所述患者。

7.權利要求6所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白選自：

包含與SEQ?ID?NO:2具有至少90%一致性的氨基酸序列的多肽；

包含與SEQ?ID?NO:3具有至少90%一致性的氨基酸序列的多肽；以及

包含SEQ?ID?NO:2的至少50個連續的氨基酸的多肽。

8.權利要求7所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白具有一個或多個以下特性：

以至少10^-7?M的K_D結合至?ActRIIa配體；以及

抑制細胞內ActRIIa信號傳導。

9.權利要求6所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包括一個或多個選自以下的修飾氨基酸殘基：糖基化的氨基酸、PEG化的氨基酸、法尼基化的氨基酸、乙?；陌被?、生物素化的氨基酸、綴合于脂質部分的氨基酸以及綴合于有機衍生化劑的氨基酸。

10.權利要求7所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含與SEQ?ID?NO:3的氨基酸序列具有至少90%一致性的氨基酸序列。

11.權利要求7所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含與SEQ?ID?NO:3的氨基酸序列具有至少95%一致性的氨基酸序列。

12.權利要求7所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含SEQ?ID?NO:3的氨基酸序列。

13.權利要求7所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含SEQ?ID?NO:2的氨基酸序列。

14.權利要求6所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白是兩個多肽形成的二聚體，所述兩個多肽每個包含與SEQ?ID?NO:2的氨基酸序列具有至少90%一致性的氨基酸序列，并且其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含三個或多個唾液酸部分。

15.權利要求14所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含SEQ?ID?NO:2的氨基酸序列。

16.權利要求15所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白包含三個至五個唾液酸部分。

17.權利要求6所述的方法，其中所述方法使所述患者骨骼肌質量有少于10%的增加。

18.權利要求6所述的方法，其中施用所述ActRIIa-Fc融合蛋白，從而使所述患者血清濃度達到至少?200?ng/mL。

19.權利要求18所述的方法，其中施用所述ActRIIa-Fc融合蛋白，從而使所述患者血清濃度達到至少?1000?ng/mL。

20.權利要求6所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白具有?SEQ?ID?NO:7的氨基酸序列。

21.權利要求6所述的方法，其中所述ActRIIa-Fc融合蛋白在正常健康人中血清半衰期為15至40天。

22.權利要求20所述的方法，其中將所述ActRIIa-Fc融合蛋白施用于所述患者的頻率不超過每周一次。