[發(fā)明專利]安普那韋在制備預防或治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征和肺纖維化的藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410320153.4
• 申請日: 2014-07-08
• 公開（公告）號: CN104083386A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發(fā)明（設計）人: 蔣王林;趙峰;紀云霞;徐洋
• 申請（專利權）人: 濱州醫(yī)學院
• 主分類號: A61K31/635
• 分類號: A61K31/635;A61P11/00
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技術領域

本發(fā)明涉及安普那韋抑制急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)和肺纖維化的發(fā)生發(fā)展從而預防或治療ALI/ARDS和肺纖維化；具體涉及安普那韋通過抑制I型肺泡上皮細胞凋亡，促進I型肺泡上皮細胞的糖基化終產(chǎn)物受體(receptor?for?advanced?glycation?endproducts，RAGE)的表達，以致于預防或治療ALI/ARDS和肺纖維化。

背景技術

急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)是一種常見危重癥，病死率極高，嚴重威脅重癥患者的生命并影響其生存質(zhì)量。ALI/ARDS是在嚴重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過程中，肺毛細血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞損傷造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，導致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭，以肺容積減少，肺順應性降低，嚴重的通氣/血流比例失調(diào)為病理生理特征。臨床表現(xiàn)為進行性低氧血癥和呼吸窘迫，肺部影像學表現(xiàn)為非均一性的滲出性病變。目前ARDS的病死率較高，文獻報道ARDS患者的病死率在50％左右[中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會.急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南.中國危重病急救醫(yī)學.2006；18(12)：706-710]。肺泡I型上皮細胞又稱″膜性肺泡細胞″，是肺泡上皮中最多的細胞，其形態(tài)扁平，細胞核呈扁圓形，略向肺泡腔突出。I型肺泡上皮細胞幾乎覆蓋著全部肺泡腔，與鄰近的毛細血管壁緊密相貼，是進行氣體交換的基本場所。在ALI/ARDS中，I型肺泡上皮細胞發(fā)生明顯凋亡，增加無效的上皮化(由于I型肺泡上皮細胞無增殖能力，即死亡的I型肺泡上皮細胞的位置由增殖的II型肺泡上皮細胞填補)，使肺泡壁受損，影響通氣。糖基化終產(chǎn)物受體(receptor?for?advanced?glycation?endproducts，RAGE)在I型肺泡上皮細胞高表達，抑制RAGE的降低可減少肺的炎癥反應，減輕肺實質(zhì)性損傷[Zhang?H，Tasaka?S，Shiraishi?Y.Role?of?soluble?receptor?for?advanced?glycation?end-products?on?endotoxin-induced?lung?injury.Am?J?Respir?Crit?Care?Med2008；178：356-362.]。

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic?pulmonary?fibrosis，IPF)又稱為隱源性致纖維化性肺泡炎(cryptogenicfibrosing?alveolitis，CFA)，是一種慢性炎癥性間質(zhì)性疾病，以普通型間質(zhì)性肺炎(usual?interstitialpneumonia，UIP)為特征性病理改變且病因不明。主要表現(xiàn)為成纖維細胞灶(fibroblastic?foci)的出現(xiàn)致大量細胞外基質(zhì)(extracellular?matrix，ECM)沉，膠原積聚，肺泡結(jié)構(gòu)破壞，最終導致正常肺組織結(jié)構(gòu)的破壞，是一種慢性、進行性、不可逆轉(zhuǎn)也是最常見的一種致命性肺疾病[King?TJ，Pardo?A，Selman?M.Idiopathic?pulmonary?fibrosis[J].Lancet，2011，378(9807)：1949-1961.]。臨床表現(xiàn)為進行性呼吸困難并伴有刺激性干咳，肺功能為限制性通氣障礙，病情一般持續(xù)惡化，最終因呼吸衰竭而死亡。流行病學研究顯示，I?PF發(fā)病率呈不斷上升趨勢，目前約為16.3/100，000，且3年內(nèi)急性惡化發(fā)生率為20.7％[Navaratnam?V，F(xiàn)leming?KM，West?J?et?al.The?rising?incidence?of?idiopathic?pulmonary?fibrosis?in?the?UK[J].Thorax，2011，66(6)：462-467.；Song?JW，Hong?SB，Lim?CM?et?al.Acute?exacerbation?of?idiopathic?pulmonary?fibrosis：incidence.risk?factors?and?outcome[J].Eur?Respir?J，2011，37(2)：356-363.]。已知肺纖維化主要是肺組織受損后修復調(diào)節(jié)失控、重建異常所引起的病變，在這過程中，一系列細胞因子和生長因子等表達異常、炎癥反應參與肺纖維化的發(fā)病過程。由此造成上皮細胞缺損、成纖維細胞增生和ECM積聚等主要病變，最終結(jié)果是成纖維細胞替代了行使正常功能的肺泡上皮細胞(alveolar?epithelial?cells，AECs)，導致了纖維化的發(fā)生。