[發(fā)明專利]一種羥肟酸類化合物及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410317266.9
• 申請(qǐng)日: 2014-07-02
• 公開（公告）號(hào): CN104140382A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王小明;楊永華;邱寒月;林紅燕;韓洪葦
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C259/06
• 分類號(hào): C07C259/06;A61P35/00
• 代理公司: 無(wú)
• 代理人: 無(wú)

一：技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種羥肟酸類化合物的制備及其在腫瘤抑制方面的應(yīng)用。?

二：背景技術(shù)

組蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一個(gè)大的酶家族，其成員目前已知有18個(gè)不同的亞型，按種系分為4大類：I(HDAC1、2、3、8)、II(HDAC4、5、6、7、9、10)、III(SIRT1-SIR7)和IV(HDAC11)。其中I、II、IV是經(jīng)典家族，是Zn⁺-依賴性的HDAC，而III屬于Sirtuin家族，是NAD⁺-依賴性的HDAC。目前臨床研究的絕大多數(shù)HDAC抑制劑能夠抑制HDAC的多個(gè)亞型，這些亞型往往屬于Zn⁺-依賴性的HDAC家族。研究表明，在不同類型的腫瘤中HDAC的表達(dá)亞型和表達(dá)量不同。這種腫瘤選擇性的HDAC表達(dá)是亞型選擇性HDAC抑制劑應(yīng)用的病理學(xué)基礎(chǔ)，也提示HDAC抑制劑的選擇性不僅能增強(qiáng)藥效，而且能降低毒副作用。這些發(fā)發(fā)現(xiàn)也是促使人們開發(fā)選擇性HDAC抑制劑的原因之一。?

近年來(lái)，組蛋白去乙酰化酶(HDAC)作為藥物靶點(diǎn)吸引了眾多的關(guān)注，并且已有HDAC抑制劑SAHA和TSA被美國(guó)FDA批準(zhǔn)以皮肽T淋巴瘤為適應(yīng)癥上市應(yīng)用。?

1999年，Sloan-Kettering等取得了HDLP與SAHA及HDLP與TSA結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)，并以此結(jié)構(gòu)構(gòu)建HDAC抑制劑的藥效團(tuán)模型。HDAC抑制劑一般包括鋅離子結(jié)合區(qū)，連接區(qū)和表面識(shí)別區(qū)三部分。其中金屬離子結(jié)合區(qū)能很好的與活性部位的鋅離子直接作用，與組氨酸和酪氨酸等殘基形成氫鍵。鋅離子結(jié)合區(qū)是能與鋅離子配位的基團(tuán)，通常為羥肟酸、琉基、環(huán)氧酮或親電酮類。連接區(qū)則恰好和狹窄的通道充分接觸，通常為線性的飽和或不飽和的碳鏈。表面識(shí)別區(qū)應(yīng)適應(yīng)與通道的邊緣殘基緊密接觸，一般是疏水性基團(tuán)，大多數(shù)是取代的芳環(huán)、芳雜環(huán)、環(huán)肽等。?

羥肟酸類化合物是研究最廣泛的一類HDAC抑制劑，其抑酶作用強(qiáng)，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單。其中羥肟酸作為鋅離子結(jié)合基團(tuán)。這類化合物具有代表性的是SAHA(1)、TSA(2)。該類HDAC抑制劑主要作用于第I類和第II類HDAC。?

三：發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明需要解決的問(wèn)題是提供一種羥肟酸類化合物及其制備方法和在腫瘤抑制中的應(yīng)用。?

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：?

一種羥肟酸類化合物的合成，其特征是它有如下通式：?

一種羥肟酸類化合物的合成，它由下列步驟組成：?

步驟1在反應(yīng)容器中加入化合物A，加入溶劑乙酸，在適當(dāng)條件下攪拌，然后加入合適比例的苯胺，攪拌反應(yīng)一段時(shí)間(TLC跟蹤反應(yīng))，直接過(guò)濾得粗產(chǎn)品，粗品經(jīng)柱層析或采用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑重結(jié)晶提純得化合物B。?

步驟2在反應(yīng)容器中加入化合物B，加入有機(jī)溶劑二氯甲烷，在適當(dāng)條件下攪拌使之溶解，加入適量三乙胺、EDCI，然后加入適量的甘氨酸乙酯，攪拌反應(yīng)一段時(shí)間(TLC跟蹤反應(yīng)，直至至少一種原料很少甚至沒(méi)有)，反應(yīng)結(jié)束后，?減壓蒸去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)品，粗品經(jīng)柱層析或采用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑重結(jié)晶提純得化合物C。?

步驟3在反應(yīng)容器中加入化合物C，加入有機(jī)溶劑甲醇，在適當(dāng)條件下攪拌使之溶解，然后加入適量的鹽酸羥胺與適量的堿，攪拌反應(yīng)一段時(shí)間(TLC跟蹤反應(yīng)，直至至少一種原料很少甚至沒(méi)有)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)品，粗品經(jīng)柱層析或采用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑重結(jié)晶提純得化合物1-25。?

本發(fā)明的羥肟酸類化合物結(jié)構(gòu)式如式I所示：?

四：附圖說(shuō)明

圖1表示羥肟酸類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞HepG2的抑制活性?

圖2表示羥肟酸類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞HCT116的抑制活性?

圖3表示羥肟酸類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞K562的抑制活性?

五：具體實(shí)施方式

實(shí)例一：羥肟酸類化合物的制備?

室溫條件下，于50mL圓底燒瓶中依次加入5mmol相應(yīng)酸酐A、6mmol相應(yīng)苯胺、20mL乙酸，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物B。?

室溫條件下，于50mL圓底燒瓶中依次加入3mmol化合物B、4.5mmol三乙胺、4.5mmolEDCI、4.5mmol甘氨酸乙酯、20mL二氯甲烷，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物C。?