[發明專利]一種復方α-酮酸片組合物及其制備工藝

在審

• 申請號: 201410317164.7
• 申請日: 2014-07-06
• 公開（公告）號: CN105311017A
• 公開（公告）日: 2016-02-10
• 發明（設計）人: 韓昆穎;謝曉飛
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K31/4172
• 分類號: A61K31/4172;A61K9/30;A61K9/32;A61K9/36;A61P3/02;A61K31/19;A61K31/192;A61K31/198;A61K31/405
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技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種復方α-酮酸片組合物及其制備工藝。

背景技術

復方α-酮酸片是1996年由德國費森尤斯卡比公司首次在德國上市，商品名開同，該藥物在治療慢性腎臟病上有顯著療效，臨床上用于慢性腎衰患者的營養，預防和治療因慢性腎功能不全而造成蛋白質代謝失調引起的損害。該藥物是含有五種鈣鹽(α-酮纈氨酸鈣、α-酮異亮氨酸鈣、α-酮亮氨酸鈣、α-羥蛋氨酸鈣以及α-酮苯丙氨酸鈣)和5種人體必需氨基酸(L-賴氨酸醋酸鹽、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸)的復方制劑。

該制劑主藥成分復雜在制備過程中存在很多難題，例如：穩定性問題、溶出度問題、酮酸鈣組分粘性大易成團，易粘沖、與原研藥體外藥學難一致(主要指多條溶出曲線一致)等，尤其是與原研藥體外藥學一致(主要指多條溶出曲線一致)很難達到。2012年1月20日，國務院下發了“關于印發國家藥品安全‘十二五’規劃的通知(國發〔2012〕5號，以下簡稱《通知》)”，其中提到將在未來十年對已上市國產化學仿制藥進行與原研藥的一致性評價。現階段，仿制藥的品質評價通常有三方面，即體外藥學一致(主要指多條溶出曲線一致)、體內生物利用度一致[即生物等效性(BE)試驗成功]、臨床療效一致(獲得醫生、患者的廣泛認可)。三者關系相互補充、相輔相成。當仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥一致，則兩者體內生物利用度一致的概率將高達90％。如研制的仿制藥體外多條溶出曲線與原研藥均相差甚遠，則兩者體內生物利用度不一致的概率也將高達90％，BE試驗的失敗率極高。根據國家食品藥品監督管理局2013年12月31日發布的《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則(草案)》提出采用相似因子(f2)法比較溶出曲線相似性時，除另有規定外，兩條溶出曲線相似因子(f2)數值不小于50，可認為具有相似性。f2值越大，說明二者越接近。

f2=50·lg{[1+(1/n)Σt=1n(Rt-Tt)2]-0.15·100}]]>

f₂計算公式

R_t為t時間參比制劑平均溶出量；

T_t為t時間仿制制劑平均溶出量；

n為取樣時間點的個救·

復方α-酮酸片中含有五種鈣鹽，仿制藥中五種鈣鹽在四種不同介質中(1000ml水、pH1.0鹽酸、pH4.0醋酸緩沖溶液、pH6.8磷酸鹽沖溶液)的溶出行為應該與市售原研開同^TM保持一致。目前關于復方α-酮酸片組合物及其制備工藝的文獻報道很多，但是這些方法都未達到與原研藥體外藥學一致(主要指多條溶出曲線一致)。