[發明專利]一種制備馬西替坦的方法

在審

• 申請號: 201410315196.3
• 申請日: 2014-07-03
• 公開（公告）號: CN105272923A
• 公開（公告）日: 2016-01-27
• 發明（設計）人: 李偉;高河勇;陳琳
• 申請（專利權）人: 重慶安格龍翔醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

1.一種制備馬西替坦的方法，其特征在于，以5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶和乙二醇為起始原料，經醚化、親核取代后與5-溴-2-氯嘧啶反應制得馬西替坦，包括如下步驟：

a)使化合物1：5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶與化合物2：乙二醇在有機溶劑和堿的作用下，進行醚化反應，制得化合物3：2-[(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)氧基]乙醇；

b)使化合物3：2-[(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)氧基]乙醇與化合物4：正丙胺基磺酰胺鉀鹽在有機溶劑中進行親核取代反應，制得化合物5：N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺；

c)使化合物5：N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺與化合物6：5-溴-2-氯嘧啶在有機溶劑和堿的作用下進行縮合反應，制得化合物7：馬西替坦；

其合成路線如下所示：

2.一種制備馬西替坦的方法，其特征在于，以5-溴-2-氯嘧啶和乙二醇為起始原料，先制得2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇，再經醚化、親核取代反應制得馬西替坦，包括如下步驟：

A)使化合物6：5-溴-2-氯嘧啶與化合物2：乙二醇在有機溶劑和堿的作用下，進行醚化反應，制得化合物8：2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇；

B)使化合物8：2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇與化合物9：5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶在有機溶劑和堿的作用下進行縮合反應，制得化合物10：5-(4-溴苯基)-4-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇]-6-氯嘧啶；

C)使化合物10：5-(4-溴苯基)-4-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙醇]-6-氯嘧啶與化合物4：正丙胺基磺酰胺鉀鹽在有機溶劑中進行親核取代反應，制得化合物7：馬西替坦；

其合成路線如下所示：

3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的有機溶劑均選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、甲苯、苯中的任意一種。

4.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的堿均選自鈉氫、叔丁醇鉀、乙醇鉀、甲醇鈉、鈉、鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀中的任意一種。

5.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的醚化反應的溫度為0～80℃。

6.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的親核取代反應的溫度為0～30℃。

7.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的縮合反應的溫度為0～80℃。