[發明專利]黃酮類化合物槲皮素在抑制皮膚瘢痕形成和皮膚纖維化中的應用

無效

• 申請號: 201410315053.2
• 申請日: 2014-07-04
• 公開（公告）號: CN104127403A
• 公開（公告）日: 2014-11-05
• 發明（設計）人: 張藝凡;李青峰
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P17/00;A61P17/02;A61K8/49;A61Q19/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 馬偉

技術領域

本發明涉及黃酮類化合物槲皮素的一種新的醫藥用途，具體地說，涉及黃酮類化合物槲皮素在抑制皮膚瘢痕形成和皮膚纖維化中的應用。

背景技術

瘢痕形成是創傷愈合后最常見的并發癥之一。瘢痕形成后影響患者的容貌，并伴有癢痛，而且產生的攣縮可導致不同程度的功能障礙，如肌腱攣縮、關節脫位、運動功能障礙、職業心理障礙等，降低了患者的生活質量，為后期治療帶來沉重經濟和心理負擔。據統計，國人燒傷后增生性瘢痕的發生率為91.4%，燒傷創面愈合時間若超過2周，增生性瘢痕發生率高達74.67%，遠高于國外報道的38.00%。瘢痕的防治研究是一個既古老又新穎的課題。研究發現瘢痕增生是人體對創傷的一種過度的愈合反應導致以成纖維細胞異常增殖、膠原大量合成、膠原過度沉積為組織學特點的皮膚纖維增生性疾病，但其發病機制尚未完全闡明，因此目前其治療仍是臨床上頗為棘手的難題。多年來國內外學者對瘢痕的發生、發展及消退的機理進行了多角度、多層面的深入研究，但直至目前對其機制的研究尚無明確的結論，防治方面也尚無良方，較一致的看法有：①瘢痕增生主要的效應細胞是成纖維細胞，并以細胞過度增殖和細胞外基質過度沉積為特征；②膠原代謝紊亂是其主要的生物學層面表現；③TGF-β1/Smad信號通路與成纖維細胞的增殖、分化、遷徙、凋亡及膠原代謝等多種生理、病理過程密切相關，Smads根據不同分型對成纖維細胞膠原代謝具有雙向調控作用。

目前在臨床治療中，治療疤痕方法有壓力治療、皮質類固醇激素聯合5-FU注射治療、硅膠膜和水凝膠敷料治療、激光治療、射線治療、冷凍治療等。然而，能夠抗疤痕的小分子藥物仍然非常有限。目前的抗疤痕藥物多是抗炎藥（如：類固醇激素）或者細胞毒藥物（如：5-FU），幾乎很少有能直接抑制成纖維細胞膠原合成的藥物，因此其抗疤痕的效果微弱且不穩定，并且有廣泛的毒副作用。因此尋找一種分子量小的脂溶性的分子，可以直接穿透表皮屏障而作用于真皮層成纖維細胞，從而抑制膠原的表達合成是很有前景的治療手段。

槲皮素是一種黃酮類化合物，英文名Quercetin，化學式C₁₅H₁₀O₇，分子量302.24，結構式如圖1A所示。其于冰醋酸，堿性水溶液呈黃色，幾乎不溶于水、乙醇溶液；味很苦。可作為藥品，具有較好的祛痰、止咳作用，并有一定的平喘作用。此外還有降低血壓、增強毛細血管抵抗力、減少毛細血管脆性、降血脂、擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量等作用，可用于治療慢性支氣管炎，對冠心病及高血壓患者也有輔助治療作用，目前研究還發現具備一定的抗腫瘤作用。

但是目前關于槲皮素在抑制皮膚瘢痕形成和皮膚纖維化方面的作用還未見報道。

?發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供槲皮素的新用途。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

第一方面，提供槲皮素的用途，用于制備抑制皮膚瘢痕形成和/或皮膚纖維化的試劑。所述的試劑為藥品或化妝品。

第二方面，提供槲皮素的用途，用于制備試劑，所述的試劑用于：

a）抑制皮膚成纖維細胞Collagen?I/III?mRNA表達；或

b）抑制皮膚成纖維細胞α-SMA表達；或

c）抑制皮膚成纖維細胞向肌成纖維細胞分化；或

d）抑制皮膚成纖維細胞smad2/3信號蛋白磷酸化；或

e）抑制皮膚成纖維細胞smad4信號蛋白進入細胞核。

所述的皮膚成纖維細胞為正常皮膚成纖維細胞。

所述的皮膚成纖維細胞為真皮成纖維細胞。

第三方面，提供槲皮素的用途，用于制備抑制小鼠真皮纖維化模型膠原沉積的試劑。用于降低小鼠真皮厚度。

第四方面，提供槲皮素的用途，用于制備抑制張力誘導的小鼠瘢痕形成的試劑。用于降低小鼠瘢痕體積。

本發明優點在于：