[發明專利]一種多酚類化合物的應用

在審

• 申請號: 201410310204.5
• 申請日: 2014-07-01
• 公開（公告）號: CN105213362A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發明（設計）人: 康經武;張艷梅
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: A61K31/343
• 分類號: A61K31/343;A61K31/216;A61P35/00;A61P3/00;A61P25/00;A61P29/00;A61P35/02;A61P9/12;A61P3/10;A61P3/04;A61P25/14;A61P25/16;A61P25/28
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦

技術領域

本發明涉及一種多酚類化合物的應用。

背景技術

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種非典型高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，又被稱為FK506結合蛋白12(FKBP12)-雷帕霉素復合物的結合蛋白(FRAP)，或者雷帕霉素和FKBP12的靶標蛋白(RAFT)，屬于磷酸肌醇激酶相關蛋白激酶家族(Phosphatidylinositol3-kinase(PI3K)-likekinase(PIKK)superfamilyofkinases)。在細胞內，主要通過形成哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1(mTORC1)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物2(mTORC2)兩種功能不同的蛋白復合物，發揮其生理活性。mTORC1包含mTOR，Raptor，Deptor，PRAS40和mLST8，而mTORC2包含mTOR，Riptor，Deptor，Protor，mSin1和mLST8。mTORC1的主要功能是調節蛋白質的合成和細胞周期進程，mTORC2則在肌動蛋白細胞骨架組織和細胞存活方面發揮重要作用。

mTOR是PI3K/Akt/mTOR信號通路的一個效應分子，它作為細胞內重要的生長和代謝調節中樞，參與細胞分化與存活、蛋白質合成、細胞凋亡、細胞自吞噬等重要的細胞生理過程。mTOR信號通路調控異常與腫瘤發生密切相關，通過抑制mTOR通路可以有效阻斷各種生長因子異常信號的轉導，從而抑制癌癥的發生、發展，mTOR已成為治療癌癥的重要靶標，因此，對其抑制劑的篩選顯得尤為重要。

mTOR的抑制劑主要有兩類，一類是別構抑制劑，主要是雷帕霉素及其結構類似物，通過與FKBP12形成復合物，再靶向結合到mTOR的非磷酸化催化位點域而抑制其激酶活性和mTOR復合物的形成，將腫瘤細胞阻滯在G1期，從而抑制腫瘤細胞生長并阻滯其細胞增殖甚至促使細胞凋亡。另一類是ATP競爭型的小分子抑制劑，屬于小分子ATP類似物，可以與ATP競爭結合mTOR的激酶結構域，從而抑制mTOR的激酶活性以及自身磷酸化，同時抑制mTORC1和mTORC2的活性。

據“Zhang,Y.J.DrugDiscovToday2011,325-331和Benjamin,D.NatRevDrugDiscov2011,868-880”報道，mTOR抑制劑的骨架結構為大環內酯類化合物和/或含氮雜環化合物。其中，大環內酯類化合物屬于別構抑制劑，主要是雷帕霉素及其結構類似物，雖然這類化合物作為藥物已成功應用于腫瘤的治療，但是抗瘤譜窄，僅被用來治療淋巴癌、腎癌和子宮內膜癌等某些癌癥，同時，該類抑制劑也會激活mTOR依賴的存活通路從而導致治療效果不好，在臨床上已表現出了抗藥性。而ATP競爭型的小分子抑制劑主要是含氮雜環化合物，但是部分含氮雜環化合物的ATP競爭型抑制劑特異性較低，容易對正常細胞產生細胞毒性；而且在臨床實驗中，細胞活性弱，血藥濃度低。綜上所述，發現新的mTOR抑制劑受到學術界和制藥界的廣泛關注。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的已用于腫瘤治療的mTOR的抑制劑抗瘤譜窄，具有耐藥性；特異性較低，容易對正常細胞產生細胞毒性；在臨床實驗中，細胞活性弱，血藥濃度低等缺陷，而提供了一種多酚類化合物的應用。本發明的多酚類化合物可用于制備mTOR抑制劑，尤其是mTORC1抑制劑。本發明的多酚類化合物還可用于制備預防和/或治療癌癥、代謝紊亂綜合癥、神經退行性疾病或炎癥的藥物。本發明的多酚類化合物能夠有效抑制mTOR的酶的催化活性，其最小抑制濃度為納摩爾級，對癌癥、代謝紊亂綜合癥、神經退行性疾病或炎癥表現出很好的療效。

本發明提供了一種如式I所示的多酚類化合物、其立體異構體、互變異構體、水合物或藥學上可接受的鹽在制備mTOR抑制劑中的應用；