[發明專利]一種纈沙坦成四氮唑的改進方法

在審

• 申請號: 201410307545.7
• 申請日: 2014-06-28
• 公開（公告）號: CN104045602A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 朱曉仁;陜年平;張文靈;王鵬
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種纈沙坦成四氮唑的改進方法。

發明背景

纈沙坦其化學名為(S)-N-戊酰基-N-[[2’-(1H-5-四氮唑-基)[1，1’-聯苯]-4基]甲基]纈氨酸，結構式如下所示：

纈沙坦由瑞士Novartis公司開發，是Novartis在抗血壓藥物領域投下的重磅炸彈，目前纈沙坦在美國的專利已經到期，纈沙坦仿制藥迎來了一輪高峰，制劑對API的需求量不斷放大。目前關于纈沙坦的報道文獻專利有很多，有關纈沙坦合成路線的報道多大幾十條，其中依據成四氮唑的方式不同主要分為兩類：

第一類路線是以2’-氰基-4-溴甲基聯苯與疊氮根鹽合成四氮唑環，例如以L-纈氨酸為起始物料經酯化，再與2’-氰基-4-溴甲基聯苯進行縮合反應，再經戊酰化、成四氮唑生成纈沙坦，而其中成四氮唑步驟是纈沙坦合成路線的關鍵步驟，有文獻報道以三丁基疊氮化錫為成四氮唑關鍵物料(WO2009125416、US20090203921)，另有文獻報道以疊氮酸的金屬鹽為成四氮唑關鍵物料，具體以(S)-N-戊酰基-N-[[2’-氰基-1，1’-聯苯]-4基]甲基]纈氨酯、疊氮鈉、金屬鹵化物、在130℃左右反應30小時成四氮唑(CN101270096)。前者用到了劇毒的金屬錫，致使后處理錫殘留難以控制。后者反應時間偏長，轉化率不高，反應溫度偏高，雜質較難控制。

第二類路線是以2’-(N’-三苯甲基)四氮唑基-4-溴甲基聯苯(BBTT)經過脫保護基，形成四氮唑環。具體包括L-纈氨酰胺為原料，經縮合、戊酰化、脫保護基生成纈沙坦，該路線規避了成四氮唑環所用到的苛刻條件，但是該路線操作相對路線一更復雜，而且縮合步驟用到價格昂貴的BBTT，脫保護工序還要用到昂貴的Pd/C，(EP1849777、CN101045712)增加了生產成本。

本發明主要對路線一成四氮唑工序進行改進，以2’-氰基-4-溴甲基聯苯、疊氮鈉和金屬鹵化物為成四氮唑關鍵物料，針對文獻報道中存在的缺點(轉化率不高、反應時間長、反應溫度高、雜質較難控制)。通過選用特定反應溶劑，加入特定的催化劑，對成四氮唑條件進行優化。

發明內容

本發明的目的是改進合成纈沙坦方法，改進后的工藝適合工業化生產，反應溫度低，安全節能，反應時間短，提高了產能，雜質易于控制，產品質量好。

更具體而言，本發明提供了一種纈沙坦中間體化合物III的改進方法，包括以下步驟：

(1)化合物I在縛酸劑存在的條件下，在有機溶劑中與正戊酰氯保溫反應得到油狀物化合物II；

(2)將上步制得的化合物II溶于強極性非質子溶劑當中，加入一定量的疊氮鈉和無水氯化鋅，在催化劑存在的條件下得到化合物III溶液。所述R為-CH₃，-C₂H₅或

步驟(1)所述縛酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或兩種。

步驟(1)所述縛酸劑與化合物I摩爾比為2∶1～3∶1。

步驟(1)所述有機溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲烷，優選為甲苯。

步驟(1)所述保溫溫度為20～30℃。

步驟2)具體過程為將上步制得的化合物II溶于強極性非質子溶劑當中，加入一定量的疊氮鈉和無水氯化鋅，攪拌均勻，再加入催化劑，加熱反應一段時間，中間過程控制。反應結束后，料液冷卻至室溫。加入提取溶劑、水、淬滅劑進行淬滅，調酸、分層、洗滌，得化合物III溶液。

步驟(2)所述強極性非質子溶劑為DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMA(N，N-二甲基乙酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)中的一種。優選為DMF。

步驟(2)所述強極性非質子溶劑質量用量為化合物II質量的2～3倍。

步驟(2)所述疊氮鈉與化合物II摩爾比1.5∶1～2∶1。

步驟(2)所述無水氯化鋅用量與疊氮鈉質量用量相等。

步驟(2)所述催化劑為季銨鹽包括：甲基三辛基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、四丁基硫酸氫銨；或為金屬鹵化物包括氯化鋰、氯化鋁、溴化鋰、溴化鋁，優選為甲基三辛基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、氯化鋰。

步驟(2)所述催化劑用量為化合物II質量的2％～10％。

步驟(2)所述成四氮唑反應溫度為80～135℃，優選為80～100℃。

步驟(2)所述成四氮唑反應時間為8～35小時，優選為8～15小時。