[發明專利]與Aβ斑塊和神經纖維纏結具有親和力的化合物及制備方法

有效

• 申請號: 201410307344.7
• 申請日: 2014-06-30
• 公開（公告）號: CN104140381B
• 公開（公告）日: 2018-04-13
• 發明（設計）人: 崔孟超;劉伯里;付化龍
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: C07C255/42
• 分類號: C07C255/42;C07C253/30;C07C221/00;C07C225/22;C07C227/10;C07C229/44;C07D319/06;C09K11/06;A61K49/00;A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 王文君

技術領域

本發明涉及影像分子探針領域，具體地說，涉及一種與Aβ斑塊和神經纖維纏結具有親和力的化合物及制備方法。

背景技術

阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease,AD)，是老年癡呆癥最常見的一種形式，已經成為繼心臟病、腫瘤和中風然后的第四大殺手。我國目前有500多萬的AD患者，而且隨著我國老齡化程度的加劇，AD會成為影響老年人健康的主要疾病之一。圍繞AD所展開的研究主要包括病理、診斷、治療及預防已經成為世界重要的疾病研究課題。淀粉樣蛋白沉積(Aβ蛋白)和神經纖維纏結是AD的兩大主要病理學特征。研究表明，腦內的Aβ蛋白沉積在AD發病前5-10年就已經開始，因此開發以Aβ蛋白沉積為靶點的小分子探針顯像劑對AD的早期診斷具有重要意義。除了AD之外，其他淀粉樣蛋白沉積疾病或神經纖維纏結疾病還包括：克雅氏病、庫魯病、Down氏綜合征、II型糖尿病胰島瘤、淀粉樣蛋白多發性神經病、淀粉樣蛋白心肌病、全身性老年淀粉樣蛋白病、Muckle-Wells綜合征、匹克氏病、淀粉樣腦血管病等。

在以往研究中，用于核醫學PET或SPECT顯像的Aβ斑塊顯像劑發展迅速，通過對硫磺素-T和剛果紅這兩種染料進行修飾，已經有不少分子進入了臨床試驗階段。例如，2-苯基苯并噻唑類的代表化合物[¹¹C]PIB是目前使用最為廣泛的Aβ斑塊顯像劑，它的類似物[¹⁸F]GE-067由于采用了¹⁸F標記，臨床應用前景可能更大，目前已被美國FDA批準；二苯乙烯衍生物二苯乙烯衍生物[¹⁸F]AV-45是第一個被美國FDA批準的Aβ斑塊顯像劑，[¹⁸F]BAY94-9172也正在積極的開展三期臨床試驗。2-苯基咪唑并吡啶衍生物[¹²³I]IMPY是第一個進入臨床階段的SPECT顯像劑，但由于其體內穩定性差而很快被淘汰。

然而，PET核素標記探針的缺點也是顯而易見的：(1)放射性藥物所發出的射線對人體具有一定的輻射損傷；(2)放射性藥物的制備及標記過程相對復雜，而且只能在線制備；(3)需要醫院配套有生產放射性核素的加速器；(4)受目前儀器的限制，顯像時間較長，圖像處理費時；(5)顯像成本較高，病人難以承受；(6)存在放射性廢棄物處理問題。

隨著技術的發展，光學成像技術，特別是利用近紅外波段的光輻射進行生物組織的成像、診斷和檢測已經成為目前熱門的研究領域之一。目前，腦部近紅外光學成像方法和儀器發展迅速，已經有商品化的專用近紅外腦部成像儀器，可以實現腦功能檢測與研究。近紅外光學成像使用的有機熒光小分子探針的熒光發射波長一般在650nm以上，不僅可以有效地避免生物組織的自發熒光干擾，極大的提高檢測靈敏度，而且可以穿透較深層的生物組織(能夠基本滿足腦部成像的要求)。與核醫學常用的放射性標記分子探針相比，光學成像具有非放射性、操作簡便、測量快速(短于1分鐘)、費用低廉等諸多優點。

目前，靶向于Aβ斑塊的近紅外熒光分子探針報道相對較少，還處于起步階段。最先報道的靶向于Aβ斑塊的近紅外熒光分子探針是AOI-987，但其具有明顯不足：首先該化合物合成較為復雜；其次，分子帶有電荷，不利于透過血腦屏障，與Aβ斑塊的親和力較弱(K_d＝220nM)；最后，Stokes位移只有20nm，不利于顯像。2005年又報道了NIAD-4，該分子雖符合一般要求，但由于含有2個噻吩環，脂溶性很高，透過血腦屏障的能力有限。同樣，最近報道的CRANAD-2(姜黃素衍生物)及BODIPY-1也存在分子量較大、脂溶性高、腦攝取量低的缺點。綜上所述，研制新的性能優異的靶向于Aβ斑塊的近紅外熒光分子探針來進行AD的早期診斷，符合我國已步入老齡化社會的國情和社會民生的迫切需求，具有重要的科學意義和應用前景。

發明內容

本發明的目的是提供一種與腦內Aβ斑塊和神經纖維纏結具有高親和力的化合物。

本發明的另一目的是提供所述化合物的制備方法及應用。

為了實現本發明目的，本發明的一種與Aβ斑塊和神經纖維纏結具有高親和力的化合物，所述化合物的結構通式如式(I)所示：