[發明專利]一種2-芳基-2-羥基乙酸酯的制備方法

在審

• 申請號: 201410305627.8
• 申請日: 2014-06-30
• 公開（公告）號: CN105198742A
• 公開（公告）日: 2015-12-30
• 發明（設計）人: 焦培福;呂志濤;姚松芝;劉彬彬
• 申請（專利權）人: 山東誠創醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07C67/31
• 分類號: C07C67/31;C07C69/734;C07C69/732
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技術領域

本發明涉及一種惡拉戈利藥物中間體的制備方法，具體涉及一種2-芳基-2-羥基乙酸酯的制備方法。屬于醫藥技術領域。

背景技術

口服活性非肽促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑，主要用于子宮內膜異位及子宮平滑肌瘤的治療。其中，惡拉戈利(Elagolix)是一種重要的代表性藥物，合成該藥物的關鍵中間體為2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙酸乙酯。

專利US20110098472中公開了該化合物(式II化合物)的合成方法：

對于2-芳基-2-羥基乙酸酯的合成，用NaBH₄-MeOH-AcOH-DMF作為還原體系時，收率較低，僅有23.6％，主要原因為酯基同時被破壞掉。另外，由于體系中含有醋酸，因此，硼氫化鈉優先與醋酸反應，消耗掉大量的硼氫化鈉，導致成本較高，副產物較多，純化較困難，不適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種2-芳基-2-羥基乙酸酯的制備方法。

為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：

一種2-芳基-2-羥基乙酸酯的制備方法，是將式I化合物溶于有機溶劑中，加入金屬還原劑和酸性介質，4～25℃反應4～12小時，反應結束后，經后處理得到式II化合物；

其中，R₁為在芳環不同位置上的氫、鹵素、C_1～2烷基、羥基或烷氧基，R₂為氫、C_1～4直鏈或支鏈烷基；

式I化合物、金屬還原劑、酸性介質的物質的量之比為1：3～4：4～16。

所述的后處理步驟為：調節pH為8～10，抽濾，濾餅以有機溶劑洗滌，濃縮掉有機溶劑后，將濾液用乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷萃取，有機相以無水硫酸鎂干燥，濃縮至干得產物。

式I化合物與有機溶劑的質量體積比為1g：5～15mL。

金屬還原劑和酸性介質在0～5℃條件下加入。

優選的，所述有機溶劑為醇類溶劑。

進一步優選的，所述有機溶劑為無水乙醇。

優選的，所述金屬還原劑為鋅、鐵或錫。

進一步優選的，所述金屬還原劑為鋅或鐵。

優選的，所述酸性介質為醋酸、氯化銨或鹽酸。

進一步優選的，所述酸性介質為醋酸或氯化銨。

本申請的反應機理為：

金屬首先與酸性介質反應產生氫氣，氫氣吸附在金屬表面，并與金屬空的d軌道作用，使得氫氣分子活化，活化的氫氣分子與碳氧雙鍵發生加成反應，使得羰基還原為醇。

本發明的有益效果：

1、本發明所采用的金屬-酸-醇還原體系，能夠成功的將α-酮酯(或α-醛酯)的酮羰基還原為羥基，且酯基及芳環上的其它基團不受影響，獲得了較高收率的高純度產品。

2、與文獻中報道的NaBH₄-MeOH-AcOH-DMF還原體系相比，本發明以廉價的金屬為還原劑，醇作為有機溶劑，酸性介質為供氫試劑，反應試劑成本低廉，條件溫和，操作簡單，大大減少了副反應，有效的提高了反應的產率，適合工業化生產。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明進行進一步的闡述，應該說明的是，下述說明僅是為了解釋本發明，并不對其內容進行限定。

實施例1：

2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙酸乙酯的制備

2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(69.95g，0.31mol)溶于600mL無水乙醇中，以冰-水冷卻至0～5℃，加入鋅粉(80.6g，1.24mol)和冰醋酸(142mL，2.25mol)，25℃攪拌4小時。用飽和碳酸鈉溶液調pH至9(可適當加固體碳酸鈉)，抽濾，濾餅以無水乙醇洗，濃縮掉乙醇，濾液用乙酸乙酯萃取(250mL×3)，有機相用無水硫酸鎂干燥，濃縮至干得68.81g產物。產物純度95.26％，產率：97.52％；產物表征：MS(m/z)：229.1[MH⁺]；¹HNMR(DMSO-d₆)δ:1.12(t,3H),3.83(s,3H),4.07(q,2H),5.31(d,1H),6.17(d,1H),6.96-7.01(m,1H),7.10-7.13(m,2H)。

實施例2：

2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙酸甲酯的制備